Исследование выполнено на 12 кроликах-самцах породы Советская шиншилла, возраст - 6-10 месяцев, средний вес - 3,2 ± 0,3 кг. Премедикацию для опера­ции осуществляли путем внутримышечного введения димедрола 1 % 10 мг/кг, атропина 0,01 % 0,05 мг/кг, медитина 0,1 % 1 мг/кг, золетила 100 0,025 мг/кг, нар­коз производили внутривенно препаратом пропофол 1 % 10 мг/кг. Всем кроликам производили остеотомию большеберцовой кости на границе верхней и средней трети. Далее рассверливали костномозговой канал до 4,5 мм и вкручивали в культю большеберцовой кости имплантат (патент № 152558) диаметром 5 мм. Жи­вотным опытной группы (n = 6) устанавливали тита­новые имплантаты из ультрамелкозернистого сплава Ti Grade 4 (рис. 1, а), животным контрольной группы (n = 6) устанавливали титановые имплантаты из стан­дартного сплава Ti6Al4V (рис. 1, б). Установка им­плантатов представлена на рисунке 1, в. Культю голени формировали миопластическим способом с использо­ванием одного кожно-фасциального лоскута.

Далее на кость устанавливалось компрессионное устройство (патент № 2631631) с протезом из фторо­пласта (рис. 2). Кость подвергалась компрессионной нагрузке 3,5 Н в течение 5 недель после имплантации. Выбор величины компрессионной нагрузки обоснован нами в ранее выполненном исследовании [15].

Рис. 1. Имплантаты из ультрамелкозернистого сплава Ti Grade 4 после механической обработки (а) и сплава Ti6Al4V после селективного лазерного сплавления (б); установка им­плантатов в культю большеберцовой кости кролика (в)

Рис. 2. Рентгенограм­ма культи большебер­цовой кости кролика после операции (а) и фото кролика с уста­новленным имплан­татом в устройстве внешней фиксации с компрессионным на­гружением (б)

Имплантаты для группы контроля изготавливались из порошка Ti6Al4V производства фирмы Advanced Powders&Coatings Inc. (Канада) со средним размером частиц 23,5 мкм, изготовленных методом селективно­го лазерного сплавления (СЛС) на 30-принтере EOS EOSINT M 280 (Германия) в Уральском федеральном университете [16]. Имплантаты для опытной группы изготавливались из прутка ультрамелкозернистого титана Ti Grade 4 диаметром 10 мм, полученного ме­тодом равноканального углового прессования на пред­приятии ООО «Нанотех» (Уфа), производились на ав­томате продольного точения MANURHIN K’MX 432. Механические свойства материалов и среднее ариф­метическое отклонение микропрофиля резьбовой по­верхности имплантатов представлены в таблице 1. Эти данные по свойствам материала СЛС-имплантатов со- гласуютя с результатами исследований, приведенных в работе Каплана М.А. с соавт. [17].

Таблица 1

Механические свойства и среднее арифметическое отклонение микропрофиля резьбовой поверхности имплантатов

Дополнительно для оценки структурных измене­ний, происходящих в процессе токарной обработки опытного имплантата, нами на сканирующем элек­тронном микроскопе Zeiss CrossBeam AURIGA в режи­ме анализа дифракции обратно рассеянных электронов (EBSD) выполнено исследование микроструктуры ма­териала имплантатов после механической обработки. На рисунке 3 представлены микрошлифы резьбовой части имплантата, результаты EBSD-анализа растро­вой электронной микроскопии и гистограмма распре­деления размеров зерен микроструктуры, построенная с использованием программного пакета SIAMS 700.

Результат EBSD-анализа показал, что исследуемая микроструктура является смешанной ультрамелкозер­нистой и нанокристаллической с отдельными круп­ными зернами размером до 2 мкм. Превалируют зерна размером от 100 до 300 нм, их количество составля­ет порядка 28 %. Присутствует также большое коли­чество нанокристаллитов с размерами менее 100 нм, содержание которых достигает 32 %. Наличие таких нанокристаллитов в материале резьбовой поверхности имплантата предполагает существенное повышение эффективности остеоинтеграции.

Содержание животных. В ходе исследования жи­вотные содержались в клетках по одному животному с емкостями для корма и воды. Влажную уборку кле­ток проводили ежедневно. 

Корм раздавался животным один раз в день, чистая питьевая вода - без ограниче­ний. Перед поступлением в эксперимент животные проходили карантин в течение 21 суток. 

Наблюдение животных в ходе эксперимента осуществляли еже­дневно, оценивали общее состояние, дыхание, функ­цию оперированной конечности, а также состояние по­слеоперационных ран. Длительность наблюдения всех животных составила 26 недель после имплантации. Эвтаназию животных осуществляли путем введения летальных доз барбитуратов.

Рентгенологические исследования. Для рентгеногра­фии использовался рентгеновский аппарат «Compact», (Милан, Италия). Сила тока составляла 60 мА, напряже­ние 57-69 кУ, время экспозиции - 0,4-0,6 сек. Конкрет­ные параметры работы аппарата зависели от конститу­ции животного. Рентгенографию конечности кролика выполняли в прямой и боковой проекции. Рентгеногра­фию проводили до и после оперативного вмешатель­ства, на 21, 42, 84, 105 180 сутки после операции.

Морфологическое исследование. Большеберцовую кость с интегрированным в нее имплантатом помещали в 10-процентный раствор нейтрального формалина. Че­рез 7 суток фиксации кость распиливали в продольном направлении, оставляя имплантированную конструкцию в одной из половин распила, обнажая лишь поверхность имплантата, а затем продолжали фиксацию в формалине еще 3-5 суток. Далее половину культи большеберцовой кости, где оставался имплантат, обезвоживали в этиловом спирте (по 2 смены 70, 80, 96 и 100 градусной крепости), заливали в 2,2-диметил-3-метиленбицикло[2,2,1]гептан и сушили в открытой емкости до полного его испарения. 

Фрагменты культи большеберцовой кости без им­плантата декальцинировали в смеси соляной и муравьи­ной кислот, дегидратировали и заливали в парафинсодер­жащие смеси, способные к затвердеванию. На микротоме санного типа Reichard (Германия) изготавливали парафи­новые срезы толщиной 6 мкм, которые после депарафи­нирования окрашивали гематоксилином и эозином. Далее их исследовали с помощью стереомикроскопа AxioScope A1 (Carl Zeiss MicroImaging GmbH, Германия).

Лабораторные исследования. В динамике экспери­мента выполняли забор крови на сроках до операции, через 3, 5, 12 и 26 недель после имплантации. Выпол­няли комплекс биохимических и гематологических ис­следований, включавших определение концентрации общего белка, С-реактивного белка (СРБ), креатинина, мочевины, общего кальция, неорганического фосфата, оценку активности фосфатаз (щелочная фосфатаза - ЩФ; костный изофермент кислой фосфатазы - ТрКФ) и трансаминаз (АЛТ, АСТ), определение содержания лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

Гематологические исследования выполнены на авто­матическом анализаторе ProCyte Dx (IDEXX Lab., Нидер­ланды), биохимические - на автоматическом анализаторе Hitachi/BM 902 (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Италия) с ис­пользованием наборов реагентов Вектор-Бест (Россия).

Регулирующие стандарты. Исследование вы­полнено в соответствии с ГОСТом ISO 10993-1-2021.

Изделия медицинские. Оценка биологического дей­ствия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и ис­следования в процессе менеджмента риска; ГОСТом ISO 10993-6-2021. 

Изделия медицинские. Оценка био­логического действия медицинских изделий. Часть 6. Исследования местного действия после имплантации.

Этические принципы. До начала исследования было получено одобрение локального этического комитета, прокол № 1(71) от 28.04.2022. Исследование проведе­но при соблюдении принципов гуманного обращения с лабораторными животными в соответствии с требова­ниями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов и других научных целей, и Директивой 2010/63/EU Европейско­го парламента и Совета Европейского союза от 22 сен­тября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях.

Статистические методы. Результаты в табли­цах 2 и 3 представлены в виде медианы, 1-3 квартиля (Me; Q1-Q3). Нормальность выборок определяли с по­мощью критерия Шапиро - Уилка. Процедуру стати­стической оценки значимости отличий показателей на сроках эксперимента с дооперационными значениями проводили с использованием W-критерия Вилкоксона. Достоверность различий между группами оценивали с помощью T-критерия  Манна-Уитни. Минимальный уровень значимости (р) принимали равным 0,05.

В постимплантационном периоде отмечено, что общее состояние кроликов обеих групп было удовлетворительным. Опорная функция конечности восстанавливалась на 4-5-е сутки после операции и в дальнейшем присутствовала у животных опытной и контрольной группы на всем протяжении наблюде­ния. Во всех экспериментах не было выявлено вос­паления и гнойных процессов кожи в месте выхода имплантата. Выпадения имплантатов к моменту эв­таназии (26 недель) у экспериментальных животных обеих групп не отмечено. Каких-либо серьезных не­желательных событий в ходе наблюдения не обнару­жено, нагноения в области культи и периимплантном пространстве не выявлено. При патоморфологиче­ском исследовании животных после эвтаназии каких- либо патологических изменений внутренних органов не обнаружено.

Во всех случаях у животных опытной группы через 26 недель после имплантации рентгенологически от­мечалась полная органотипичежая перестройка кости (рис. 4, а). У кроликов группы контроля также во всех случаях отмечалось отсутствие нестабильности им­плантата, однако в двух случаях определяли незначи­тельную резорбцию на интерфейсе «имплантат-кость» (рис. 4, б).

Гистологически через 26 недель эксперимен­та у животных опытной группы на всем протяжении культи большеберцовой кости в компактной пластин­ке не выявлено её порозных изменений, расширения гаверсовых каналов, выраженной остеокластической резорбции (рис. 5). В проксимальной части культи метафизарная кость была практически не изменена и представлена крупно- и среднеячеистой губчатой костью с жировым костным мозгом в межтрабекуляр­ных промежутках (рис. 5, б, д). Вокруг имплантата формировался повторяющий его форму костный фут­ляр, представленный пластинчатой костной тканью (рис. 5, в). Костная ткань вплотную без зазоров и без соединительнотканной прослойки прилегала к струк­турам имплантата (рис. 5, а). В проксимальной части костно-имплантационного блока в новообразованной на поверхности имплантата кости обнаруживались не­многочисленные резорбционные полости (рис. 5, г). Костная ткань, врастающая в межрезьбовые проме­жутки имплантата, была высоко минерализована и ва- скуляризована (рис. 5, е).

Рис. 4. Рентгенограммы голени кроликов через 26 недель после имплантации: а - опытная группа; б - группа кон­троля

Рис. 5. Проксимальный участок культи большеберцовой кости животных опытной группы: а - распил большеберцовой кости кролика с установленным имплантатом; б - гистотопограмма распила большеберцовой кости кролика после извлечения имплантата. Ув. 1,5 

^х; в - формирование костного футляра на поверхности интегрированного имплантата. Ув. 50х; г - резорбционные полости на поверх­ности костного футляра. Ув. 200х; д - метафизарная кость. Ув. 200х; е - костная ткань в межрезьбовых пространствах. Ув. 200х. Окраска: б - по Ван-Гизону; в-д - гематоксилином и эозином; е - по Массону

Гистологически в группе контроля через 26 недель эксперимента между поверхностью СЛС-имплантата и костной тканью наблюдался плотный контакт, что обеспечивало прочное удержание имплантата в ложе кости. К данному периоду сформировался единый костно-имплантационный блок. На всем протяжении культи кости сохранялась непрерывная компактная пластинка. Выраженных периостальных напласто­ваний не обнаруживалось. В дистальной и средней частях культи большеберцовой кости отмечали вра­стание костной ткани в резьбовые межреберные углу­бления имплантата (рис. 6, а, б).

Исследования, выполненные методом сканирую­щей электронной микроскопии, показали полную ин­теграцию костной ткани в структурные поверхности имплантата (межрезьбовые углубления, отверстия структурах имплантата) на всем протяжении контакта кость-имплантат у животных опытной группы (рис. 7).

В контрольной группе плотный контакт костной ткани и ее интеграцию в поверхностные структуры имплантата также подтверждают данные энергоди­сперсионного анализа в виде электронных карт рас­пределения остеотропных элементов в структурах рас­пила костно-имплантационного блока (рис. 8).

Методом рентгеновского электронно-зондового микроанализа обнаружено, что в субстрате форми­рующегося на поверхности имплантата у кроликов опытной группы кальция было достоверно больше во всех областях  имплантата относительно животных группы контроля (табл. 2). Содержание фосфора на поверхности имплантата у животных опытной груп­пы также было статистически значимо выше относи­тельно контроля в проксимальной и срединной обла­сти имплантата.

В динамике эксперимента отмечены различия в ак­тивности фосфатаз в сыворотке крови эксперимен­тальных животных (табл. 3). Так, у кроликов опытной группы отмечалось повышение активности ЩФ через 12 недель после имплантации относительно доопераци­онных значений. У животных группы контроля актив­ность ЩФ, наоборот, снижалась на 3 неделе, а на 3-й и 5-й повышалась активность костного изофермента кислой фосфатазы. Также у животных группы контроля относительно опытной группы дольше удерживался по­вышенный уровень СРБ сыворотки крови.

Рис. 6. Формирование блока «кость-имплантат» у животных группы контроля через 26 недель эксперимента: а - распил большеберцовой кости кролика с установленным имплан­татом; б - гистотопограмма распила большеберцовой кости кролика после извлечения имплантата. Окраска по Ван- Гизону Ув. 1,5х

Рис. 7. Карты распределения остеотропных элементов в различных участках костно-имплантационного блока через 26 недель экс­перимента, опытная группа: а - проксимальная область, б - срединная область, в - дистальная область. Рентгеновский электронно- зондовый микроанализ. Ув. 68 ^х

Таблица 2

Содержание кальция и фосфора (вес %) на поверхности имплантата в различных участках культи большеберцовой кости кролика через 26 недель эксперимента, Ме (Q1-Q3)

Другие изученные лабораторные показатели (общий белок, креатинин, мочевина, трансаминазы, общий кальций, неорганический фосфат, лей­коциты, эритроциты, тромбоциты) статистически значимо относительно дооперационных значений в обеих группах в динамике наблюдения не изменялись (данные не представлены). Не отмечено и существенных отклонений лабораторных показателей при анализе индивидуальной динамики по каждому животному

Полученные нами данные свидетельствуют в пользу того, что процесс остеоинтеграции чрескож­ного имплантата со смешанной ультрамелкозерни­стой и нанокристаллической структурой был лучше относительно изделия сравнения. На это указывают данные количественных показателей рентгеновского  электронно-зондового микроанализа, которые пока­зали более высокое содержание кальция в новооб­разованной костной ткани на поверхности имплан­тата на всем протяжении костно-имплантационного блока у животных основной группы. На активацию остеогенеза в зоне имплантации указывает и дина­мика активности щелочной фосфатазы у кроликов опытной группы. 

Изменения лабораторных показа­телей позволяют говорить также о том, что биосов­местимость имплантата из материала с ультрамелко­зернистой и нанокристаллической структурой была выше относительно СЛС-имплантата. 

Во-первых, у животных группы контроля отмечалась остеолити­ческая реакция, о чем свидетельствовал рост актив­ности ТрКФ и зафиксированные у двух животных рентгенологические признаки в обеих группах в динамике наблюдения не изменя­лись (данные не представлены). Не отмечено и су­щественных отклонений лабораторных показателей при анализе индивидуальной динамики по каждому животному.

Во-вторых, остро­фазная реакция на имплантацию у животных группы контроля, исходя из динамики СРБ, была более дли­тельной относительно животных опытной группы. Стоит отметить, что отсутствие выраженных осложнений и значительных клинико-лабораторных откло­нений у животных обеих групп в ходе всего экспери­мента также говорит и о приемлемой безопасности тестированных изделий.

Полученные нами данные согласуются с много­численными результатами других эксперименталь­ных исследований, в которых однозначно отмечено, что титановые имплантаты со структурированной по­верхностью в сравнительных исследованиях показы­вают повышенные характеристики остеоинтеграции относительно имплантатов без модификации структу­ры материала резьбовой поверхности [18-24]. Однако используемые экспериментальные модели в этих ра­ботах существенно отличаются от нашей модели. Так, в ряде работ [18, 21, 22] устанавливали дентальный имплантат в объем кости сегментов задних конечно­стей экспериментальных животных. В других работах дентальные имплантаты со структурированной по­верхностью имплантировали по месту применения - в челюсть [19, 23, 24]. В статье Nan-Jue Cao и др. [19] с помощью SMAT-технологии титановому имплантату смогли придать градиентно наноструктурированную поверхность (GNS Ti). Установлено, что по сравнению с крупнозернистым титаном CG поверхность GNS Ti стимулирует адгезию, пролиферацию и дифференциро­вание клеток и улучшает остеогенез и остеоинтеграцию.

В одной из работ [20] рассмотрены преимущества остеоинтеграции титанового имплантата, поверхность которого модифицирована путем покрытия остеоген­ными нановолокнами, в состав которых входит поли- капролактон, желатин, гидроксиапатит, дексаметазон, бета-глицерофосфат и аскорбиновая кислота. В экспе­рименте на кроликах титановые имплантаты с остео­генным нановолоконным покрытием показали лучшие результаты, чем контрольные образцы без покрытия. Кроме того, в регенерированной ткани вокруг имплан­тата отсутствовали патологические изменения.

Отдельно стоит выделить работу C.F. Jones с соавт., в которой показана эффективность остеоинтеграции

Таким образом, результаты исследований на кроли­ках показали, что применение чрескожных имплантатов, изготовленных из сплава Ti Grade 4 со смешанной на­нокристаллической и ультрамелкозернистой структурой имплантатов с наноструктурированной поверхностью как в губчатую кость, так и в кортикальную [27].

Нами встречены единичные работы, в которых от­мечаются преимущества в части интеграции именно чрескожных имплантатов с модифицированной по­верхностью, причем авторы этих работ указывают на улучшение интеграции этих имплантатов с мягкими тканями [25, 26].

В целом, экспериментальные работы по исследова­нию остеоинтеграции модифицированных импланта­тов продолжаются. Показано, например, что в основе эффективности биоинтеграции таких имплантатов мо­гут быть задействованы генетические механизмы [28]. Отмечается, что внедрение поверхностных модифика­ций биосовместимых металлов является лучшим ре­шением для повышения характеристик коррозионной стойкости таких изделий [29]. Перспективное направ­ление - включение в модифицированную поверхность ионов отдельных металлов [30, 31].

Несмотря на достаточно большой объем экспери­ментальных исследований, клинический опыт при­менения титановых имплантатов с объемной или по­верхностной ультрамелкозернистой наноструктурой ограничен. Причиной этому может явиться то, что не­которые аспекты применения данных изделий в экс­периментальных исследованиях до сих пор изучены мало. В этом плане стоит выделить работу [32], в ко­торой отмечается, что в исследованиях влияния моди­фикации структуры титановых имплантатов практи­чески не изучаются топографические и химические изменения поверхностей после остеоинтеграции, не описаны осложнения их применения, не освеща­ется выживаемость изделий в долгосрочном периоде, особенно с учетом условий постоянной нагрузки на кость. А. Jayasree с соавт. отдельно отмечают, что вы­явленные в большинстве экспериментальных работ положительные эффекты остеоинтеграции могут быть связаны с тем, что имплантат у животных, как прави­ло, не несет механических нагрузок, поэтому для пре­одоления такого разрыва в долгосрочной перспективе необходимы исследования in vivo на крупных моделях животных с механической нагрузкой [33].

Оценивая в целом текущее состояние тематики можно отметить, что преимущество проведенного нами исследования заключается в том, что титановые имплантаты со смешанной ультрамелкозернистой и на­нокристаллической структурой были изучены на мо­дели, приближенной к модели клинического примене­ния, с достаточно длительным сроком наблюдения. Это делает перспективным применение таких имплантатов для решения клинических задач протезирования. Оче­видно, что ограничения данного исследования касают­ся объемов выборок экспериментальных животных.

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках темы «Управляемая одноэтапная остеоинтеграция чрескожных имплан­татов с механобиологическим стимулированием костеобразования в условиях системы внешней фиксации» государственного задания на осуществление научных исследований и разработок ФГБУ «НМИЦ ТО им. акад. Г.А. Илизарова» Минздрава России, а также при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках Программы развития Уральского федерального университета имени первого Президента России Б.Н. Ельцина в соответствии с программой стратегического академического лидерства «Приоритет-2030».

Этическая экспертиза. До начала исследования было получено одобрение локального этического комитета, протокол № 1(71) от 28.04.2022. 

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Sanchez-Bodon J, Andrade Del Olmo J, Alonso JM, et al. Bioactive Coatings on Titanium: A Review on Hydroxylation, Self-Assembled Monolayers (SAMs) and Surface Modification Strategies. Polymers (Basel). 2021;14(1):165

2. Xu J, Zhang J, Shi Y, et al. Surface Modification of Biomedical Ti and Ti Alloys: A Review on Current Advances. Materials (Basel). 2022;15(5):1749. doi: 10.3390/mal505l749

3. Jain S, Parashar V. Analytical review on the biocompatibility of surface-treated Ti-alloys for joint replacement applications. Expert Rev Med Devices. 2022;19(9):699-719. doi: 10.1080/17434440.2022.2132146

4. Kaur M, Singh K. Review on titanium and titanium based alloys as biomaterials for orthopaedic applications. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2019;102:844-862. doi: 10.1016/j.msec.2019.04.064

5. Su EP, Justin DF, Pratt CR, et al. Effects of titanium nanotubes on the osseointegration, cell differentiation, mineralisation and antibacterial properties of orthopaedic implant surfaces. Bone Joint J. 2018;100-B(1 Supple A):9-16.

6. Zhan X, Li S, Cui Y, et al. Comparison of the osteoblastic activity of low elastic modulus Ti-24Nb-4Zr-8Sn alloy and pure titanium modified by physical and chemical methods. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020;113:111018. doi: 10.1016/j.msec.2020.111018

7. Чекишева Т.Н. Наноматериалы и их роль в регенерации костной ткани. Клиническая и экспериментальная морфология. 2019;8(4):19-24. doi: 10.31088/CEM2019.8.4.19-24

8. Souza JCM, Sordi MB, Kanazawa M, et al. Nano-scale modification of titanium implant surfaces to enhance osseointegration. Acta Biomater. 2019;94:112-131. doi: 10.1016/j.actbio.2019.05.045

10. Wang C, Gao S, Lu R, et al. In Vitro and In Vivo Studies of Hydrogenated Titanium Dioxide Nanotubes with Superhydrophilic Surfaces during Early Osseointegration. Cells. 2022;11(21):3417. doi: 10.3390/cells11213417

11. Zhang Y, Gulati K, Li Z, et al. Dental Implant Nano-Engineering: Advances, Limitations and Future Directions. Nanomaterials (Basel). 2021;11(10):2489. doi: 10.3390/nano11102489

12. Darter BJ, Syrett ED, Foreman KB, et al. Changes in frontal plane kinematics over 12-months in individuals with the Percutaneous Osseointegrated Prosthesis (POP). PLoS One. 2023;18(2):e0281339. doi: 10.1371/journal.pone.0281339

13. Hagberg K, Ghasemi Jahani SA, Omar O, Thomsen P. Osseointegrated prostheses for the rehabilitation of patients with transfemoral amputations: A prospective ten-year cohort study of patient-reported outcomes and complications. J Orthop Translat. 2022;38:56-64. doi: 10.1016/j.jot.2022.09.004

14. Sinclair S, Beck JP, Webster J, et al. The First FDA Approved Early Feasibility Study of a Novel Percutaneous Bone Anchored Prosthesis for Transfemoral Amputees: A Prospective 1-year Follow-up Cohort Study. Arch Phys Med Rehabil. 2022;103(11):2092-2104. doi: 10.1016/j. apmr.2022.06.008

15. Еманов А.А., Горбач Е.Н., Стогов М.В. и др. Выживаемость чрескожных имплантатов в условиях различной механической нагрузки на кость. Гений ортопедии. 2018;24(4):500-506. doi: 10.3390/10.18019/1028-4427-2018-24-4-500-506

16. Кузнецов В.П., Горгоц В.Г., Аникеев А.В., Еманов А.А. Производство новых внутрикостных остеоинтегрируемых имплантатов методом аддитивных технологий. Вестник Курганского государственного университета. Серия «Технические науки». 2017;(2):120-125.

17. Каплан М.А., Смирнов М.А., Кирсанкин А.А., Севостьянов М.А. Свойства изделий из титанового сплава Ti6-Al4-V, полученных методом селективного лазерного плавления. Физика и химия обработки материалов. 2019;(3):46-57.

18. Almeida D, Sartoretto SC, Calasans-Maia JA, et al. In vivo osseointegration evaluation of implants coated with nanostructured hydroxyapatite in low density bone. PLoS One. 2023;18(2):e0282067. doi: 10.1371/journal.pone.0282067

19. Cao NJ, Zhu YH, Gao F, et al. Gradient nanostructured titanium stimulates cell responses in vitro and enhances osseointegration in vivo. Ann Transl Med. 2021;9(7):531. doi: 10.21037/atm-20-7588

20. Das S, Dholam K, Gurav S, et al. Accentuated osseointegration in osteogenic nanofibrous coated titanium implants. Sci Rep. 2019;9(1):17638. doi: 10.1038/s41598-019-53884-x

21. Hasegawa M, Saruta J, Hirota M, et al. A Newly Created Meso-, Micro-, and Nano-Scale Rough Titanium Surface Promotes Bone-Implant Integration. Int J Mol Sci. 2020;21(3):783. doi: 10.3390/ijms21030783

22. He W, Yin X, Xie L, et al. Enhancing osseointegration of titanium implants through large-grit sandblasting combined with micro-arc oxidation surface modification. J Mater Sci Mater Med. 2019;30(6):73. doi: 10.1007/s10856-019-6276-0

23. Hoornaert A, Vidal L, Besnier R, et al. Biocompatibility and osseointegration of nanostructured titanium dental implants in minipigs. Clin Oral Implants Res. 2020;31(6):526-535. doi: 10.1111/clr.13589

24. Salou L, Hoornaert A, Stanovici J, et al. Comparative bone tissue integration of nanostructured and microroughened dental implants. Nanomedicine (Lond). 2015;10(5):741-51. doi: 10.2217/nnm.14.223

25. Farrell BJ, Prilutsky BI, Ritter JM, et al. Effects of pore size, implantation time, and nano-surface properties on rat skin ingrowth into percutaneous porous titanium implants. J Biomed Mater Res A. 2014;102(5):1305-15.

26. Van den Borre CE, Zigterman BGR, Mommaerts MY, Braem A. How surface coatings on titanium implants affect keratinized tissue: A systematic review. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2022;110(7):1713-1723. doi: 10.1002/jbm.b.35025

27. Jones CF, Quarrington RD, Tsangari H, et al. A Novel Nanostructured Surface on Titanium Implants Increases Osseointegration in a Sheep Model. Clin Orthop Relat Res. 2022;480(11):2232-2250. doi: 10.1097/CORR.0000000000002327

28. Morandini Rodrigues L, Lima Zutin EA, Sartori EM, et al. Nanoscale hybrid implant surfaces and Osterix-mediated osseointegration. J Biomed Mater Res A. 2022;110(3):696-707. doi: 10.1002/jbm.a.37323

29. Asri RIM, Harun WSW, Samykano M, et al. Corrosion and surface modification on biocompatible metals: A review. Mater Sci Eng CMater Biol Appl. 2017;77:1261-1274. doi: 10.1016/j.msec.2017.04.102

30. Ding M, Shi J, Wang W, et al. Early osseointegration of micro-arc oxidation coated titanium alloy implants containing Ag: a histomorphometric study. BMC Oral Health. 2022;22(1):628. doi: 10.1186/s12903-022-02673-6

31. Li X, Wang M, Zhang W, et al. A Magnesium-Incorporated Nanoporous Titanium Coating for Rapid Osseointegration. Int J Nanomedicine. 2020;15:6593-6603. doi: 10.2147/IJN.S255486

32. Gulati K, Scimeca JC, Ivanovski S, Verron E. Double-edged sword: Therapeutic efficacy versus toxicity evaluations of doped titanium implants. DrugDiscov Today. 2021;26(11):2734-2742. doi: 10.1016/j.drudis.2021.07.004

33. Jayasree A, Ivanovski S, Gulati K. ON or OFF: Triggered therapies from anodized nano-engineered titanium implants. J Control Release. 2021;333:521-535. doi: 10.1016/j.jconrel.2021.03.020

Информация об авторах:

1. Максим Валерьевич Стогов - доктор биологических наук, доцент, руководитель отдела
 
2. Андрей Александрович Еманов - кандидат ветеринарных наук, ведущий научный сотрудник

3. Виктор Павлович Кузнецов - доктор технических наук, профессор, заведующий лабораторией, профессор кафедры

4. Елена Николаевна Горбач - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник

5. Елена Анатольевна Киреева - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник

6. Андрей Викторович Корелин - кандидат технических наук, доцент, начальник управления, УрФУ,

Вклад авторов:

Стогов М.В. - разработка методологии, создание мета-данных, написание первоначального проекта работы.

Еманов А.А. - проведение экспериментов, подготовка работы к публикации, визуализация данных.

Кузнецов В.П. - идея, создание моделей, подготовка работы к публикации.

Горбач Е.Н. - сбор данных, подготовка работы к публикации, визуализация данных.

Киреева Е.А. - сбор данных, статистическая оценка.

Корелин А.В. - создание моделей, подготовка работы к публикации.