Генетика COVID-19

10.03.2022

Генетика COVID-19

COVID-19 характеризуется широким спектром клинических проявлений — от бессимптомного до крайне тяжелого

ОБОСНОВАНИЕ

11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила COVID-19 пандемией. За время пандемии COVID-19 коронавирусом SARS-CoV-2 были заражены 132 046 206 человек во всем мире (по состоянию на 07.04.2021) с зарегистрированной смертностью 2 867 242 человека [1]. В большинстве случаев пациенты, инфицированные коронавирусом SARS-CoV-2, переносят заболевание в легкой или бессимптомной форме, тогда как у 5% больных COVID-19 развиваются пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, септический шок и полиорганная недостаточность, которая часто приводит к летальному исходу [2, 3].

ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА

Тяжелая форма COVID-19 — это спектр гипервоспалительных, часто смертельных состояний. Восприимчивость к опасным для жизни инфекциям и иммуноопосредованным заболеваниям имеет генетический компонент. В частности, восприимчивость к респираторным вирусам, таким как грипп, передается по наследству и связана со специфическими генетическими вариантами [4]. Выявление молекулярно-генетических механизмов этой ваи-абельности имеет первостепенное биологическое и медицинское значение [5]. Детерминанты тяжести COVID-19 почти полностью зависят от факторов хозяина, а не от вируса [6].

D. Ellinghaus и другие участники международной исследовательской группы Severe COVID-19 GWAS Group из Германии, Швеции, Норвегии, Италии, Испании, Автралии и Литвы выполнили метаанализ полногеномных ассоциативных исследований (genome-wide association study, GWAS) в когортах пациентов с тяжелой формой COVID-19 (определяемой как дыхательная недостаточность), госпитализированных по 7 больницам итальянских и испанских эпицентров локального пика эпидемии, которые получали кислородную терапию или искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), и сравнили данные этих пациентов с данными здоровых доноров крови из тех же регионов [7]. В окончательный анализ включены 835 пациентов и 1255 контрольных участников из Италии, а также 775 пациентов и 950 контрольных участников из Испании. Всего проанализированы 8 582 968 однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphisms, SNP). Исследование выявило ассоциации тяжести инфекции SARS-CoV-2 с полиморфизмом полигенных локусов 3p21.31 и 9q34.2.

Обнаружены перекрестно воспроизводимые ассоциации с вариантами rs11385942 (инсерция/делеция GA) в локусе 3p21.31 и rs657152 (SNP СА) в локусе 9q34.2 (оба р <5х10-8).

В локусе 3p21.31 ассоциация охватывала гены SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 и XCR1, а в локусе 9q34.2 сигнал ассоциации совпал с локусом группы крови ABO — повышенный риск у группы крови A (р=1,5х10-4) и защитный эффект у группы крови O (р=1,1х10-5) по сравнению с другими группами крови. Поправка на пол и возраст подтвердила ассоциации для сайтов rs11385942 (OR 2,11; р=9,46х10-12) и rs657152 (OR 1,39; р=5,35х10-7). Биологический механизм, лежащий в основе эффекта полиморфизма rs657152 в локусе ABO, предположительно имеет отношение к продукции нейтрализующих антител против вирусных белков [7]. Метаанализ показал, что он связан с восприимчивостью к COVID-19, но не с тяжестью заболевания [8].

Среди шести генов-кандидатов в локусе 3p21.31 наиболее убедителен ген LZTFL1 с вариантом rs11385942, который экспрессируется на высоком уровне в клетках легких человека и кодирует белок, участвующий в транспорте белков к первичным ресничкам, которые представляют собой субклеточные органеллы из микротрубочек, действующие как антенны-механосенсоры для внеклеточных сигналов. Частота G-аллеля риска в сайте rs11385942 выше у пациентов, получавших ИВЛ, чем у тех, кто получал только кислородную добавку, в основном метаанализе и метаанализе с поправкой на пол и возраст. Кроме того, пациенты, гомозиготные по аллелю риска, были моложе гетерозиготных или гомозиготных по А-аллелю (средний возраст 59 и 66 лет соответственно; р=0,005) [7]. В Т-лимфо-цитах белок LZTFL1 участвует в иммунологическом синапсе с антигенпрезентирующими клетками. Локус 3p21.31 содержит ген SLC6A20, который кодирует белок-транспортер с высокой кишечной экспрессией, регулируемой рецептором АСЕ2, и гены, кодирующие хемокиновые рецепторы, в том числе CXCR6, который регулирует миграцию Т-клеток и локализацию резидентных Т-клеток памяти CD8+ в легких. Гены CCR9, XCR1 и FYCO1 также участвуют в функции дендритных и Т-клеток [6]. Таким образом, кластер генов 3p21.31 идентифицирован как локус генетической предрасположенности к наиболее тяжелым формам COVID-19.

Исследователи из 86 клиник и лабораторий Америки, Европы, Азии и Австралии секвенировали экзом или геном 659 пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией и 534 пациентов с бессимптомной или легкой формой инфекции и обнаружили значимое увеличение числа мутаций с потерей функции в 13 кандидатных локусах у пациентов с угрожающей жизни пневмонией по сравнению с пациентами с бессимптомным или легким течением инфекции. У 3,5% пациентов в возрасте от 17 до 77 лет идентифицированы 24 патогенных варианта, которые предопределяют аутосомно-ре-цессивные дефекты генов IRF7 (interferon regulatory factor 7) и IFNAR1 (interferon alpha/beta receptor alpha chain) и аутосомно-доминантные дефекты генов TLR3, UNC93B1, TICAM1, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 и IFNAR2, участвующих в TLR3- и ^7-зависимой индукции и амплификации IFN типа I.

Гены IFNAR1 и IFNAR2 являются частью кластера иммунологически важных генов и кодируют субъединицы 1 и 2 рецептора IFN-a и IFN-р соответственно, вовлеченные в патофизиологию тяжелой COVID-19. Плазма-цитоидные дендритные клетки пациентов с дефицитом фактора IRF7 не продуцируют IFN типа I при инфицировании SARS-CoV-2.

Фибробласты пациентов фенотипа TLR3-/-, TLR3+/-, IRF7-/- и IFNAR1-/-восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2 in vitro. Эти данные раскрывают роль рецептора TLR3 как сенсора двуцепочечной РНК и IFN типа I как элемента врожденного клеточного иммунитета в контроле инфекции SARS-CoV-2. Введение экзогенного IFN типа I может иметь терапевтический эффект у больных COVID-19 — носителей определенного генотипа [5].

Понимание роли циркулирующих белков при инфекционных заболеваниях является сложной задачей, поскольку сама инфекция часто значительно изменяет экспрессию циркулирующего белка и может показаться, что повышение уровней циркулирующих белков, например цитокинов, связано с ухудшением исхода, тогда как на самом деле оно может быть ответом хозяина на инфекцию и помогает смягчить этот исход. Именно поэтому важно знание генетических детерминант уровней белка, которые отражают степень защиты человека от тяжелой формы COVID-19. Крупномасштабное рандомизированное исследование [9], проведенное в США, Канаде, Японии, Швеции, Германии и Англии с целью поиска циркулирующих белков, влияющих на восприимчивость и тяжесть COVID-19, идентифицировало ген OAS1, ассоциированный с уменьшением восприимчивости к COVID-19 (14 134 больных и 1 284 876 контрольных лиц; р=8х10-6), госпитализации с COVID-19 (6406 клиническая практика больных и 902 088 контрольных лиц; р=8х10-8) и смертности от COVID-19 (4336 больных и 623 902 контрольных лиц, р=7х10-8). Измеряя экспрессию циркулирующих белков, авторы продемонстрировали, что этот защитный эффект на исход COVID-19 обеспечивают повышенные уровни изоформы p46 OAS1 и общего белка OAS1, что согласуется с данными Н. Zeberg и соавт. [10].

Белки OAS являются частью врожденного иммунного ответа против РНК-вирусов. Они активируют латентную РНКазу L, которая расщепляет двуцепочечную РНК — промежуточное звено репликации коронавируса, что приводит к прямому разрушению вирусной РНК. SARS-CoV-2 и другие бета-коронавирусы продуцируют вирусные белки, которые разрушают ферменты OAS и противодействуют РНКазе L, деградирующей вирусную РНК. Эта вирусная активность позволяет SARS-CoV-2 уклоняться от иммунного ответа хозяина.

Ингибиторы вирусной фосфодиэстеразы-12, которая разрушает ферменты OAS, также усиливают противовирусную активность OAS. Протективные изоформы белков OAS1, OAS2 и OAS3 увеличивают экспрессию генов IRF3 и IRF7, входящих в интерфе-рон-индуцибельную генную сигнатуру. Полиморфизмы OAS1 связаны с иммунным ответом хозяина на вирусные инфекции, включая вирусы гриппа, простого герпеса, гепатита С, денге, SARS-CoV и SARS-CoV-2. Учитывая, что OAS1 является внутриклеточным ферментом деградации вирусной РНК, вероятно, циркулирующие уровни этого фермента отражают его внутриклеточные уровни. Для противовирусного иммунного ответа важны как внутриклеточный, так и циркулирующий OAS1 [9].

GWAS 2244 больных тяжелой формой COVID-19 с глубокой гипоксемической дыхательной недостаточностью из 208 британских больниц подтвердило значимые ассоциации тяжести заболевания с рядом полиморфизмов, относящихся к ключевым механизмам противовирусной защиты хозяина и медиаторам воспалительного поражения органов при COVID-19: rs10735079 (р=1,65х10-8), rs2109069 (р=3,98х10-12), rs2236757 (р=4,99х10-8), rs74956615 (р=2,3х10-8). Вариант rs10735079 находится в генном кластере OAS (oligoadenylate synthetase, локус 12q24.13), кодирующем интерферон-индуцибельные активаторы рестрикционных ферментов противовирусной защиты OAS1, OAS2, OAS3.

Транскриптомный анализ легочной ткани обнаружил значимую связь COVID-19 с экспрессией OAS3. Высокий уровень OAS3 в легких и цельной крови связан с худшими исходами у тяжелобольных пациентов с COVID-19, что является противоположно направленным эффектом по сравнению с OAS1 [8].

Для изучения протективного по отношению к тяжелой форме COVID-19 гаплотипа в уже упомянутом генном кластере OAS на хромосоме 12 Н. Zeberg и соавт. [11] использовали базы данных Genetics of Mortality in Critical Care и COVID-19 Host Genetics Initiative. Этот гаплотип содержит варианты rs2660, rs1859330, rs1859329, rs2285932, rs1293767 [11]. Кроме того, в гене OAS1 обнаружены защитные аллели rs4767027-T и rs10774671-G. Альтернативный сплайсинг OAS1, регулируемый аллелем rs10774671-G, увеличивает экспрессию изоформы p46, обладающей более высокой антивирусной активностью, чем изоформа p42. Генетические варианты хозяина, связанные с крайне тяжелой формой заболевания, помогают определять терапевтические мишени. В настоящее время уже известны молекулы, которые могут увеличивать активность OAS1. Интерферон р-1 b (IFN-p1b), который активирует каскад цитокинов, приводящий к росту экспрессии гена OAS1, повышает уровень OAS1 в крови. Терапия ингаляцией IFN-p1b может иметь разные эффекты в популяциях разного происхождения из-за наличия разных генетических вариантов, в частности, она эффективнее в популяциях с более высокой экспрессией изоформы p46 [9].

Вариант rs2109069 в гене DPP9 (dipeptidyl peptidase 9, локус 19p13.3) ассоциирован с идиопатическим легочным фиброзом. Серинпротеаза DPP9 играет важную роль в антигенной презентации и активации воспаления. Ген IFNAR2 (локус 21q22.1), в котором находится вариант rs2236757, кодирует рецептор интерферона, участвующий в передаче сигналов интерферонов 1-го типа. Вариант rs74956615 локализован вблизи гена TYK2 (tyrosine kinase 2) на хромосоме 19, экспрессия которого ассоциирована с крайне тяжелой формой COVID-19. TYK2 — один из генов-мишеней ингибиторов сигнального пути JAK/STAT, таких как бари-цитиниб [8].

Некоторые из генетических ассоциаций с тяжелой формой COVID-19 относятся к иммуноопосредованной фазе заболевания, связанной с дыхательной недостаточностью, требующей инвазивной механической вентиляции. Крайне тяжелое течение COVID-19 связано как минимум с двумя биологическими механизмами: врожденной противовирусной защитой, которая особенно важна на ранней стадии заболевания (гены IFNAR2 и OAS), и воспалительным поражением легких — ключевым механизмом поздней фазы COVID-19 (гены DPP9, TYK2 и CCR2). Интерфероны являются медиаторами передачи противовирусных сигналов и стимулируют высвобождение компонентов раннего ответа на вирусную инфекцию. Согласуясь с защитной ролью интерферонов типа I, повышенная экспрессия субъединицы рецептора интерферона IFNAR2 снижает вероятность тяжелого течения COVID-19. Мутации с потерей функциональности в гене IFNAR2 ассоциированы с тяжелой COVID-19 [5] и другими вирусными инфекциями. Введение интерферона может снизить вероятность критического состояния при COVID-19, но в какой момент болезни лечение будет эффективным, не определено. Лечение экзогенным интерфероном не привело к снижению смертности госпитализированных пациентов в крупномасштабных клинических испытаниях [12], возможно, этот генетический эффект действует на ранней стадии заболевания, когда вирусная нагрузка высока [8].

Внелегочные эффекты COVID-19 могут быть опосредованы IFN-контролируемым увеличением экспрессии ACE2 как на эндотелиальных, так и на паренхимных клетках, что приводит к эндотелии-ту [13] и поражению печени у 60% тяжелых пациентов [14]. Дефицит иммунитета, опосредуемого IFN типа I, связан с опасной для жизни пневмонией COVID-19 [5], индукция интерферонами типа I их генных сигнатур обнаруживается у некоторых пациентов в критическом состоянии. Метатранскрип-томное секвенирование для профилирования иммунных сигнатур в жидкости бронхоальвеолярного лаважа 8 случаев COVID-19 показало, что экспрессия 83 провоспалительных генов, особенно кодирующих цитокины (IL1RN и ILB) и хемокины (CXCL17, CXCL8 и CCL2), а также рецептор CXCR2 для хемокинов CXCL8, CXCL1 и CXCL2, заметно повышена в случаях COVID-19 по сравнению с пациентами с внебольничной пневмонией и здоровыми людьми из контрольной группы, что указывает на гиперцитокинемию у больных COVID-19, вызываемую экспрессией многочисленных IFN-стимули-рованных генов (interferon-stimulated genes, ISG). Среди ISG преобладают гены с иммунопатогенным потенциалом, участвующие в воспалении. Данные транскриптома также использовались для оценки популяций иммунных клеток, выявляя увеличение активированных дендритных клеток и нейтрофилов.

Активация генов IL1RN и SOCS3, которые кодируют антагонисты цитокинового сигналинга, позволяет предположить, что инфекция SARS-CoV-2 задействует петлю отрицательной обратной связи. Экспрессия генов, участвующих в морфогенезе и миграции иммунных клеток (NCKAP1L, DOCK2, SPN и DOCK10), оказалась ниже, чем у здоровых людей контрольной группы. Функциональный анализ выявил состояние высокой чувствительности к вредным раздражителям в случаях COVID-19, характеризуемое мощными защитными реакциями и гиперактивным биогенезом рибосом. Изучение динамики экспрессии цитокинов показало, что уровни экспрессии генов, связанных с цитокинами, со временем снижаются. Пациент, который в конечном итоге скончался, оказался исключением. Эти наблюдения показали, что сильное воспаление при COVID-19 постепенно разрешается, а неразрешенное воспаление может привести к фатальным последствиям [15].

Результаты исследований предполагают, что IFN типа I играют в патобиологии COVID-19 бивалентную роль, которая требует жесткого регулирования, и приводят к гипотезе о том, что ингибиторы JAK/STAT полезны на ранней стадии заболевания, уменьшая IFN-I-индуцированную экспрессию ACE2. Примечательны важные качественные различия между ответом сфероидов печени, где IFN индуцировали ACE2 и повышенную инфекционность, и органоидами легких, где IFN-сигналинг не влиял на ACE2 и вирусную нагрузку.

Эндотелиальные клетки сосудов экспрессируют высокие уровни ACE2 [16] и очень чувствительны к IFN-сигналингу [17]. В совокупности эти данные предполагают, что эффекты барицитиниба могут различаться в разных системах органов и что противовоспалительные эффекты могут быть наиболее полезными в тех тканях, в которых экспрессия гена ACE2 является ответом на IFN, включая печень [18].

Генотипирование 322948 биологических образцов из английского биобанка UKB по гену ApoE (apolipoprotein E) установило, что гомозиготы ApoE e4e4 (n=9022; 3%) с большей вероятностью будут иметь положительный результат теста на COVID-19 (OR 2,31; p=1,19x10-6) по сравнению с гомозиготами e3e3 (наиболее распространенный генотип, n=223 457, 69%). Эта ассоциация сохранилась после исключения из анализа образцов пациентов с заболеваниями, ассоциированными с тяжестью COVID-19 (гипертонией, ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда, стенокардией, диабетом, деменцией). Следовательно, можно уверенно утверждать, что аллель e4 гена ApoE, вариант,
связанный с повышенным риском болезни Альцгеймера, увеличивает риск тяжелой инфекции COVID-19 независимо от других факторов риска. ApoE является одним из генов с высокой экспрессией в альвеолярных клетках типа II легких. Вариант ApoE e4 влияет не только на функцию липопротеинов и развитие кардиометаболических заболеваний, но и на про-противовоспалительные фенотипы макрофагов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять биологические механизмы, связывающие генотипы ApoE с тяжестью COVID-19 [19].

Тот факт, что мужчины более подвержены риску тяжелой формы COVID-19, отчасти объясняется локализацией гена ACE2 на X-хромосоме [20]. В области, охватывающей весь ген ACE2 и 50 000 пар оснований вокруг него, обнаружены SNP, которые несут аллели, унаследованные от неандертальцев. Эти SNP не находятся в неравновесном сцеплении и, следовательно, не образуют непрерывный га-плотип. Неандертальские гаплотипы в гене DPP4 (гомолог DPP9) ассоциированы с ~80% повышенного риска госпитализации после заражения SARS-CoV-2. S-белок SARS-CoV-2 связывается с мембраносвязанным рецептором DPP4 (известным как CD26) [21]. DPP4 участвует в нескольких физиологических системах, включая регуляцию метаболизма глюкозы. Ингибиторы DPP4 используются для лечения диабета, и предполагается, что они влияют на исходы COVID-19 [22]. Однако неандертальский вариант гена DPP4 удваивает риск тяжелого заболевания COVID-19 [23]. Наиболее сильная ассоциация с тяжелой формой COVID-19 у SNP rs117888248 (OR 1,84).

Неандертальские гаплотипы в гене DPP4 и на хромосоме 3 увеличивают риск заболевания тяжелой формой COVID-19 с дыхательной недостаточностью и потребностью в ИВЛ на 100% каждый. Оба гаплотипа риска в генах ACE2 и DPP4 имеют более сильные эффекты, чем защитный неандертальский гаплотип на хромосоме 12, который снижает риск тяжелого заболевания на ~23% [11].

Неандертальский вариант гена DPP4 присутствует у 1% европейцев, у 2,5% жителей Южной Азии, у 4% жителей Восточной Азии и у 0,7% американцев. Три доступных на сегодня генома неандертальцев из Европы и юга Сибири, возраст которых варьирует от 50 до 120 тыс. лет, гомозиготны по вариантам риска. Это означает, что если бы неандерталец был жив сегодня, у него был бы в 4-16 раз более высокий риск тяжелого заболевания при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 [23].

Достижения протеомики в сочетании с данными генетики человека способствуют идентификации терапевтических мишеней и разработке лекарств против COVID-19. Выявление причинной связи между циркулирующими белками и восприимчивостью к инфекции SARS-CoV-2 или тяжестью течения COVID-19 является перспективным направлением развития фармакотерапии этого заболевания, при котором воздействие SARS-CoV-2 вызывает глубокие изменения в уровнях циркулирующих белков. Некоторые генетические ассоциации ведут к потенциальным терапевтическим подходам усиления интерферонового сигналинга, противодействия активации и инфильтрации лейкоцитов в легкие или специфического воздействия на воспалительные пути [8].

ГЕНЕТИКА КОРОНАВИРУСА SARS-CoV-2

Секвенированы геномы 5085 штаммов SARS-CoV-2 (1026 штаммов, относящихся к самым ранним подтвержденным случаям COVID-19, и 4059 штаммов, извлеченных в ходе массовой второй волны пандемии) в крупном мегаполисе (Хьюстон, США), этнически разнообразном регионе с 7 миллионами жителей. Анализ штаммов SARS-CoV-2, вызывавших заболевание в первой волне (05.0311.05.2020), выявил множество разнообразных вирусных геномов, которые в совокупности представляют собой основные монофилогенетические группы, идентифицированные на сегодня в мире, хотя не все «веточки» эволюционного древа SARS-CoV-2 представлены в этих данных.

Филогенетическое распределение штаммов с множественными заменами различных аминокислот в одном и том же сайте показало их независимое происхождение. Почти все штаммы (4054) второй волны имеют замену аминокислоты аспарагин-614 в рецептор-связывающем домене (RBD) S-белка на глицин, связанную с повышенной трансмиссивностью и инфекционностью. Штаммы с вариантом Gly614 в S-белке составляли 71% штаммов SARS-CoV-2 в начале 1-й волны и 99,9% во 2-й волне (р <0,0001).

Пациенты, инфицированные штаммами Gly614, имели значительно более высокую вирусную нагрузку в верхних дыхательных путях при первоначальном диагнозе, чем пациенты, инфицированные штаммами с вариантом Asp614. При этом сохраняется ассоциация тяжести заболевания с сопутствующими заболеваниями и генетикой человека. Наличие варианта Gly614 не коррелировало с исходом заболеваия.

Некоторые области S-белка — основной мишени глобальных усилий по созданию вакцины — изобилуют аминокислотными заменами, что, возможно, указывает на действие отбора.

В RBD S-белка аминокислотные замены встречаются относительно редко по сравнению с другими участками белка, но некоторые из них снижают распознавание нейтрализующим моноклональным антителом CR3022. Это согласуется с функциональной ролью RBD во взаимодействии с ACE2 и предположением о том, что новые варианты вируса возникают из-за давления со стороны иммунной системы хозяина [24]. Штаммы вируса с вариантом 614Gly демонстрируют значительно повышенную репликацию в эпителиальных клетках легких человека in vitro и повышенные титры в смывах из носа и трахеи пациентов. Таким образом, вариант 614Gly увеличивает приспособленность вируса к перси-стенции в верхних дыхательных путях [25].

Геном SARS-CoV-2 кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp; также называемую Nsp12), участвующую в репликации вируса. Каждая из двух аминокислотных замен (Phe479Leu и Val556Leu) в гене, кодирующем RdRp, придает значительную устойчивость к ремдезивиру — аналогу аденозина [26, 27].

Нетранслируемые фланкирующие области (5’-и 3’-untranslated region, 5’- и 3’-UTR) генома SARS-CoV-2 кодируют исключительно консервативные вторичные структуры РНК с генорегулирующими функциями в вирусной репликации и транскрипции. UTR могут взаимодействовать с рядом белковых факторов человека и вируса и обеспечивать взаимодействия РНК-РНК или РНК-белок за счет цир-куляризации генома. Чтобы исследовать геномную стабильность SARS-CoV-2, проанализированы варианты нуклеотидов в изолятах, собранных в ходе продолжающейся пандемии. Выявлены 87 вариантов (SNP) с частотой >0,5% (встречающихся как минимум в 93 геномах). В расширенном анализе 18 599 геномов SARS-CoV-2 вариант g.241C>T обнаружен с частотой 70,2%. Кроме того, 6 вариантов идентифицированы в 3-UTR (g.29700A>G, g.29711G>T, g.29734G>C, g.29742G>T, g.29742G>A, g.29870C>A) и 3 в 5’-UTR (g.36C>T, g.187A>G, g.241C>T), которые обнаруживались с частотой 0,62-1,05% [28]. A. Mishra и соавт. [29] идентифицировали две позиции, соответствующие двум найденным в этом анализе заменам — g.241C>T в 5’-UTR и g.29742G>A/T в 3’-UTR. Если SNP возникает случайным образом, вероятность того, что это приводит к миссенс-, синонимичной и нонсенс-мутации составляет 73; 22 и 5% соответственно во всех 26 вирусных генах, кодирующих белки. Анализ наблюдаемых аминокислотных замен в 769 SNP с частотой вариантов 0,05% или выше обнаружил меньше, чем ожидалось, миссенс- и нонсенс-мутаций во всех генах, за исключением ORF8.

Отклонения наблюдаемых пропорций от ожидаемых значений широко варьировали в зависимости от генов. В ORF8, например, частота миссенс-, синонимичной и нонсенс-мутаций составляла 77; 15 и 8% соответственно, что близко к ожидаемым. Напротив, для процессированного пептида nsp9 (non-structural protein 9), предполагаемая функция которого заключается в димеризации и связывании РНК, соответствующие пропорции составляли 18,2; 81,8 и 0% соответственно. Вероятно, отбор и эволюционное давление различаются в отдельных генах SARS-CoV-2. Таким образом, характеристика вариантов SARS-CoV-2 предполагает неслучайное давление отбора, которое указывает на скрытые движущие силы эволюции вирусного генома, свзанные с функциональной или регуляторной ролью [28].

Анализ неравновесного сцепления (linkage disequilibrium, LD) SNP в 18 599 геномах идентифицировал в общей сложности 34 группы коэволю-ционирующих вариантов (coevolving variant, CEV) с частотой >0,1%. Две группы CEV включали в себя UTR и другие особенности генов, которые могут свидетельствовать о функциональных зависимостях или взаимодействиях геномных элементов, несущих варианты. Первая группа CEV (CEVg1), обнаруженная в 69,5% геномов SARS-CoV-2, состояла из четырех вариантов, расположенных в 5’-UTR (g.241C>T), nsp3 (g.3037C>T, синоним), гене РНК-за-висимой РНК-полимеразы (g.14408C>T, p.P323L) и гене S-белка (g.23403A>G, p.D614G).

Встречаемость CEVg1 резко увеличилась (с 12,2 до 93,4%) за трехмесячный период с февраля по май 2020 г. как в глобальном масштабе, так и для каждого региона по континентам. Мутация D614G, входящая в CEVg1, повышает контагиозность вируса. Другая группа CEV (CEVg5), ассоциированная с 3’-UTR и обнаруженная в 0,9% геномов, включала в себя 6 вариантов в генах лидерного белка nsp1 (g.490T>A, p.D75E), nsp3 (g.3177C>T, p.P153L), экзонуклеазы (g.18736T>C, p.F233L), S-белка (g.24034C>T, синоним), мембранного белка (g.26729T>C, синоним) и собственно 3’-UTR (g.29700A>G). Группа CEVg5 оставалась второстепенной в марте-апреле 2020 г., составляя 1,2 и 0,53% соответственно [28]. Белок nsp3 коронавирусов способен блокировать врожденный иммунный ответ хозяина, а другие неструктурные белки (non-structural protein, nsp) играют роль в уклонении от распознавания иммунной системой [30]. В целом обзор вариантов в 18 599 геномах SARS-CoV-2, собранных в мае 2020 г., указывает на то, что коэволюционирующие и единичные варианты с вероятным функциональным влиянием на репликативную способность или патогенность вируса идентифицированы как в UTR, так и в функциональных элементах по всему геному [28].

В октябре 2020 г. стали доступными более 86 450 геномов SARS-CoV-2, в связи с чем групповой анализ коэволюционирующих вариантов более чем в 4 раза превысил размер первого набора данных из 18 599 геномов. Сравнение частоты групп CEV между наборами данных за май и октябрь 2020 г. дало новое представление об эволюции SARS-CoV-2.

Во-первых, оно подтвердило глобальное доминирование CEVg1 с мутацией D614G в S-белке, которое увеличилось с 69,53 до 84,77% в период с мая по октябрь 2020 г. Во-вторых, постепенно исчезли группы CEVg3 и CEVg4. В-третьих, идентифицированы две новые группы возникающих коэво-люционирующих мутаций (CEVg6 и CEVg8), которые показали быстрое увеличение частоты в течение короткого периода времени только на одном континенте и не появлялись на других континентах: так, CEVg6 появилась в Океании (ее частота выросла с 0% в апреле до 96% в июле 2020 г.), тогда как CEVg8 появилась в Европе (с частотой 0% в июне и 36% в сентябре 2020 г.). Группы CEVg6 и CEVg8 несут новые мутации в S-белке, S477N и A222V соответственно [28].

МикроРНК (miRNA) человека представляют собой эволюционно консервативные некодирующие РНК, которые могут посттранскрипционно угнетать экспрессию генов за счет гибридизации частично гомологичных последовательностей, в первую очередь с 3’-UTR РНК. Человеческие miRNA могут таргетировать вирусные РНК и положительно или отрицательно модулировать различные стадии вирусной репликации и жизненного цикла вируса [31]. Чтобы получить представление о возможном взаимодействии UTR SARS-CoV с микроРНК хозяина в модулировании патогенеза инфекции, проведен поиск гомологии последовательностей человеческих miRNA с последовательностями UTR SARS-CoV-2.

Идентифицированы в общей сложности 8 микроРНК из базы данных miRBase, включая смысловые и антисмысловые последовательности, соответствующие 3’- и 5’-UTR. Три miRNA (hsa-miR 1307-3p, hsa-miR-1304-3p и hsa-miR-15b-5p) экспрессируются во всех 23 тканях, включая легкие, сердце, печень, почки и тонкий кишечник, которые серьезно пострадали во время инфекции SARS-CoV-2. Последовательности, гомологичные человеческим hsa-miR-1307-3p и hsa-miR-1304-3p, локализованы в S2m — консервативном генетическом элементе вируса с неизвестной функцией. На основе компьютерного моделирования in silico взаимодействия между вирусным 3’-UTR и человеческой hsa-miR-1307-3p представлен возможный механизм выживания вируса, согласно которому мутация в 3’-UTR SARS-CoV-2 ослабляет иммунный ответ хозяина. M. Khan и соавт. [32] идентифицировали мишень miR-1307-3p в 3’-UTR, которая опосредует противовирусные реакции и ингибирует репликацию вируса [33]. Ранее hsa-miR-1307-3p связывали с функцией легких [34], а также с прогрессированием некоторых видов рака у больных COVID-19 [35]. Исследование L. Bavagnoli и соавт. продемонстрировало функциональную роль miR-1307 человека в регуляции репликации вируса гриппа A H1N1 [33] и предсказало комплементарность miR-1307 белку NS1 вируса H1N1, который ограничивает интерфе-роновые и провоспалительные реакции, позволяя вирусу уклоняться от врожденного и адаптивного иммунитета хозяина и эффективно реплицироваться в инфицированных клетках. Мутация C112A, позволяющая вирусу ускользать от miR-1307, ассоциирована с острым респираторным дистресс-синдромом. Примечательно, что в геноме SARS-CoV-2 сайт прерывания гибридизации с miR-1307-3p совпадает с локализацией мутации C112A в геноме H1N1. По-видимому, у SARS-CoV-2 общий с H1N1 механизм защиты от иммунитета хозяина, если SARS-CoV-2 несет аллель, который ослабляет функцию miR-1307. В поддержку этой гипотезы анализ вариаций SARS-CoV-2 выявил две близлежащие мутации в позициях 29742 и 29734, которые соответствуют 7-й и 15-й позициям miR-1307 соответственно. Мутации в этих двух сайтах могут нарушить гибиридизацию РНК SARS-CoV-2 с miR-1307, чтобы избежать ингибирования инфекции. По состоянию на октябрь 2020 г. эти мутации обнаруживались с частотой <1,2%. Их связь с тяжестью клинических симптомов в настоящее время неизвестна и требует дальнейшего изучения [28].

Таким образом, комплексный подход к анализу вариаций геномов циркулирующих штаммов SARS-CoV-2 во время текущей пандемии идентифицировал возможные взаимодействия микроРНК miR-1307-3p человека с 3’-UTR генома SARS-CoV-2 [28], что подтверждается другими исследователями [36]. N. Balmeh и соавт. [36] определили hsa-miR-1307-3p как лучшую miRNA из 1872 микроРНК с самым высоким сродством к геному SARS-CoV-2 и связанным с ним клеточными сигнальными путями. Результаты их исследования показали, что эта miRNA играет регуляторную роль в сигнальном пути PI3K/Act, а также участвует в эндоцитозе и предотвращении продукции корецептора вируса SARS-CoV-2, индуцируемой гипергликемией белка GRP78 (glucose regulating protein 78), экспрессия которого повышается в ответ на гиперкликемию при диабете. Также hsa-miR-1307-3p участвует в предотвращении проникновения и пролиферации вируса, что создает потенциальные мишени для противовирусных вмешательств [36].

В настоящее время известны несколько вариантов белка Spike вируса SARS-CoV-2, появившиеся в результате мутаций. Неясно, могут ли эти варианты оказывать специфический эффект на сродство с рецептором ACE2, который, в свою очередь, характеризуется множеством аллелей в человеческой популяции. Среди 295 000 секве-нированных геномов SARS-CoV-2, изолированных у разных пациентов, идентифицированы несколько мутаций белка Spike, влияющих на взаимодействие с ACE2: S477N, N439K, N501Y, Y453F, E484K, K417N, S477I и G476S. В частности, мутация N501Y является одним из событий, характеризующих штамм SARS-CoV-2 B.1.1.7 c повышенной инфективностью, частота которого в последнее время возросла в Европе [37].

Описан случай хронической инфекции SARS-CoV-2 с пониженной чувствительностью к нейтрализующим антителам у индивида с подавленным иммунитетом, получавшего лечение реконвалесцентной плазмой, которое генерирует изменения последовательности вирусного генома. Анализ охватил 23 временные точки в течение 101 дня. Небольшие изменения наблюдались в общей структуре вирусной популяции после двух курсов ремде-сивира в течение первых 57 дней. Однако после лечения плазмой обнаружены большие динамические изменения популяции вируса с появлением доминирующего вирусного штамма, несущего мутации D796H в субъединице S2 и AH69/AV70 в субъединице S1 белка Spike. Мутация D796H оказалась основным фактором снижения чувствительности вируса к антителам плазмы, но вызвала дефект ин-фекционности. Вторая мутация — делеция AH69/ДУ70 — увеличила инфекционность вдвое по сравнению с диким типом и компенсировала снижение инфекционности, возникшее в результате первой мутации D796H.

Двойной мутант Spike escape, несущий делецию ДН69/ДУ70 и замену D796H, обладал умеренно сниженной чувствительностью к антителам реконвалесцентной плазмы in vitro, сохраняя при этом инфекционность, аналогичную дикому типу. Эти данные свидетельствуют о сильном отборе SARS-CoV-2 во время терапии рекон-валесцентной плазмой, связанным с появлением вирусных вариантов с пониженной чувствительностью к нейтрализующим антителам [38].

Штамм SARS-CoV-2 с 382-нуклеотидной деле-цией (Д382) в гене ORF8 появился в Ухане в начале пандемии. Делеция Д382 усекает открытую рамку считывания и прерывает транскрипцию. Вариант Д382 вызывает клинически значимое заболевание, включая пневмонию, но с более легким течением, по сравнению с инфекциями, вызванными вирусом дикого типа. Ни у одного (0%) из 29 пациентов, инфицированных этим вариантом, не было гипоксии, требующей дополнительного кислорода (индикатор тяжелой формы COVID-19, основная конечная точка исследования), в отличие от пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2 дикого типа (28%). Клинический эффект делеций в области ORF8 проявляется меньшим системным высвобождением провоспалительных цитокинов, меньшим системным воспалением и более эффективным иммунным ответом на SARS-CoV-2.

Более сильная продукция IFN-y на ранней стадии инфекции, которая наблюдалась у пациентов, инфицированных вариантом Д382, поддерживает эффекторные функции Т-кле-ток и быстрый и эффективный гуморальный ответ на SARS- CoV-2 [39].

Высокая трансмиссибельность коронавируса SARS-CoV-2 воздушно-капельным и контактным путями привела к пандемии COVID-19, которая продолжает распространяться по всему миру, несмотря на строгие меры контроля. Более того, после ослабления политики социального дистанцирования во многих регионах наблюдается возобновление заболеваемости COVID-19. Один из ключевых вопросов COVID-19 — происходит ли реальное повторное заражение? Хотя нейтрализующие антитела быстро развиваются после инфицирования, титры антител начинают снижаться уже через 1-2 мес после острой инфекции. Пациенты, получившие отрицательный результат теста на РНК SARS-CoV-2 и выписанные из больниц, иногда имеют положительные результаты повторного тестирования. Эти зарегистрированные случаи вызвали разногласия между специалистами по поводу гипотез о стойком выделении вируса и повторном заражении.

Изучение вирусного генома, в частности се-квенирование его последовательности, полезно не только для отслеживания его изменчивости и распространения, но и выяснения вопроса о возможности повторного заражения. Первое сообщение о случае реинфеции опубликовано в августе 2020 г. в Гонконге: 33-летний мужчина, который выздоровел от COVID-19 в апреле и был выписан из больницы после двух отрицательных ПЦР-те-стов на присутствие SARS-CoV-2 в мазках, взятых из носоглотки и горла с интервалом 24 ч, через 4 мес дал положительный результат теста на РНК SARS-CoV-2 в слюне. Во время второго (бессимптомного) эпизода COVID-19 пациент оставался в хорошей физической форме, результаты анализа крови были нормальными или почти нормальными. На серийных рентгенограммах грудной клетки отклонений не выявлено. Пациенту не проводилось противовирусное лечение. Вирусные геномы из первого и второго эпизодов принадлежат разным штаммам SARS-CoV-2. Первый вирусный геном имеет стоп-кодон в гене ORF8, приводящий к усечению 58 аминокислот, и филогенетически связан со штаммами, собранными в марте/апреле 2020 г., в то время как геном второго вируса — со штаммами, собранными в июле/августе 2020 г. Еще 23 нуклеотидных и 13 аминокислотных различий, расположенных в 9 различных белках, обнаружены между вирусами из первого и второго эпизодов. Эпидемиологический, клинический, серологический и геномный анализы подтвердили, что у пациента была повторная инфекция, а не персистенция вируса после первой инфекции.

Эти данные показывают, что SARS-CoV-2 может продолжать циркулировать среди людей, несмотря на коллективный иммунитет, возникший в результате естественной инфекции или вакцинации [40]. Позднее возможность реинфекции подтвердили другие сообщения.

Так, 25-летний мужчина, проживавший в США, был инфицирован SARS-CoV-2 дважды — в апреле и июне 2020 г. Вторая инфекция была симптоматически тяжелее первой.

Генетическое несоответствие образцов SARS-CoV-2 в двух эпизодах инфекции было больше, чем можно объяснить краткосрочной эволюцией in vivo в организме пациента. Эти данные свидетельствуют о том, что пациент был инфицирован SARS-CoV-2 в двух разных случаях генетически различными штаммами вируса. Таким образом, предыдущее воздействие SARS-CoV-2 не гарантирует появление иммунитета против его новых штаммов [41].

В сообщении из Бразилии описана целая серия (33 случая) реинфекций, из них 30 заболевших были медработниками. Секвенирование вирусного генома выявило повторное инфицирование филогенетически другим изолятом у каждого из этих пациентов. Реинфекция была связана со сниженным гуморальным ответом во время первого эпизода заболевания и доказывает необходимость постоянной бдительности без предположения о развитии иммунитета у реконвалесцентов [42].

Все авторы сообщений о случаях реинфекции настаивают на том, что выздоровевшие от COVID-19 пациенты должны соблюдать меры эпидемиологического контроля.

Коронавирусы приобретают генетические изменения медленнее, чем другие РНК-вирусы, благодаря корректирующей РНК-зависимой РНК-по-лимеразе (RdRp). Повторяющиеся делеции в гене S-белка, изменяющие участки аминокислот, могут стимулировать и, по-видимому, ускоряют адаптационную эволюцию SARS-CoV-2. Варианты делеции возникают на различном генетическом и географическом фоне, эффективно передаются и присутствуют в новых штаммах, включая те, которые вызывают текущую глобальную проблему. Участки генома с повторяющимися делециями (recurrent deletion regions, RDR) картируются с определенными эпитопами антител. Делеции в RDR придают устойчивость к нейтрализующим антителам. Например, повторяющиеся делеции, которые изменяют аминокислоты в позициях 144/145 и 243-244 S-белка, нарушают связывание антитела 4A8, которое определяет иммунодоминантный эпитоп в аминотерминальном домене (N-terminal domain, NTD) S-белка. Антигенное обновление вируса позволяет повторно инфицировать ранее иммунизированных индивидов. Во время длительных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом вирус приобретает делеции в NTD S-белка. Этот процесс получил название «эволюционный паттерн», определяемый делециями, которые изменяют определенные эпитопы. Делеции и замены в основных эпитопах NTD и RBD, вероятно, будут продолжать вносить вклад в этот процесс. В отличие от нукледтидных замен, делеции не могут быть исправлены путем корректуры RdRp-полимеразой, и это ускоряет адаптационную эволюцию SARS-CoV-2. Таким образом, делеции представляют собой механизм, посредством которого происходит быстрое генетическое и антигенное обновление S-белка вируса SARS-CoV-2. Поскольку делеции являются продуктом репликации, они будут происходить с определенной скоростью, и, вероятно, эти варианты появятся в здоровых популяциях [43].

Антигены HLA класса I играют решающую роль в развитии специфического иммунного ответа на вирусные инфекции. М. Shkurnikov и соавт. [44] разработали шкалу риска, связанную со способностью молекул HLA класса I представлять пептиды коронавируса SARS-CoV-2. Показатели этой шкалы значительно выше в группе взрослых пациентов, умерших от COVID-19, по сравнению с пожилыми пациентами (р=0,003). В частности, наличие аллеля HLA-A*01:01 связано с высоким риском летального исхода, тогда как HLA-A*02:01 и HLA-A*03:01 — с низким. Анализ гомозиготных пациентов показал, что гомозиготность по аллелю HLA-A*01:01 ассоциирована с ранней смертью больных COVID-19.

Оценка по шкале риска в независимой когорте испанских пациентов также была связана с тяжестью заболевания. Полученные результаты свидетельствуют о важной роли презентации вирусных пептидов молекулами HLA класса I в развитии специфического иммунного ответа на COVID-19. Этот вывод согласуется с данными итальянских исследователей о том, что встречаемость аллелей HLA-A*01:01 и HLA-A*02:01 ассоциирована с уровнем смертности в разных регионах Италии [45]. Для выявления возможных ассоциаций с клинической информацией необходимо провести анализ всего генотипа HLA класса I.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В этом обзоре мы стремились осветить имеющуюся информацию о генетических детерминантах восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 и тяжести течения COVID-19.

Разработка новых лекарств для лечения этого заболевания требует знания молекулярных путей его развития и критически важных молекул-мишеней. Блокирование путей проникновения вируса, включая рецепторы и ферменты, и контроль иммунных ответов — перспективные стратегии для уменьшения полиорганной дисфункции.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Участие авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1.   WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard [Internet].

2.   Ahmadian E, Khatibi SM, Soofiyani SR, et al. COVID-19 and kidney injury: pathophysiology and molecular mechanisms. Rev Med Virol. 2020;e2176. doi: 10.1002/rmv.2176

3.   Sakurai A, Sasaki T, Kato S, et al. Natural history of asymptomatic SARS-CoV-2 infection. N Engl J Med. 2020;383(3):885-886. doi: 10.1056/N EJMc2013020

4.   Clohisey S, Baillie JK. Host susceptibility to severe influenza A virus infection. Crit Care. 2019;23(1):303. doi: 10.1186/s13054-019-2566-7

5.   Zhang Q, Bastard P, Liu Z, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370(6515):eabd4570. doi: 10.1126/science.abd4570

6.   Kaser A. Genetic risk of severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(16):1590-1591. doi: 10.1056/NEJMe2025501

7.   Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, et al; Severe COVID-19 GWAS Group. Genomewide association study of severe COVID-19 with respiratory failure. N Engl J Med. 2020;383(16):1522-1534. doi: 10.1056/N EJ Moa2020283

8.   Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, et al. Genetic mechanisms of critical illness in Covid-19. Nature. 2021;591(7848):92-98. doi: 10.1038/s41586-020-03065-y

9.   Zhou S, Butler-Laporte G, Nakanishi T, et al. A Neanderthal OAS1 isoform protects against COVID-19 susceptibility and severity: results from mendelian randomization and case-control studies. medRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.10.13.20212092

10.   Zeberg H, Paabo S. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature. 2020b;587(7835):610-612. doi: 10.1038/s41586-020-2818-3

11.   Zeberg H, Paabo S. A genomic region associated with protection against severe COVID-19 is inherited from Neander-tals. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(9):e2026309118. doi: 10.1073/pnas.2026309118

12.   WHO Solidarity Trial Consortium; Pan H, Peto R, Henao-Re-strepo AM, et al. Repurposed antiviral drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021;384(6):497-511. doi: 10.1056/NEJMoa2023184

13.   Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020;395(10234):1417-1418. doi: 10.1016/S0140 -6736(20)30937-5

14.   Zhang C, Shi L, Wang FS. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020a; 5(5):428-430. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30057-1

15.   Zhou Z, Ren L, Zhang L, et al. Heightened innate immune responses in the respiratory tract of COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020;27(6):883-890.e2.

16.   Hamming I, Timens WM, Bulthuis LC, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavi-rus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004;203(2):631-637. doi: 10.1002/path.1570

17.   Jia H, Thelwell C, Dilger P, et al. Endothelial cell functions impaired by interferon in vitro: Insights into the molecular mechanism of thrombotic microangiopathy associated with interferon therapy. Thromb Res. 2018;163:105-116. doi: 10.1016/j.thromres.2018.01.039

18.   Stebbing J, Sanchez Nievas G, Falcone M, et al. JAK inhibition reduces SARS-CoV-2 liver infectivity and modulates inflammatory responses to reduce morbidity and mortality. Sci Adv. 2021;7(1):eabe4724. doi: 10.1126/sciadv.abe4724

19.   Kuo CL, Pilling LC, Atkins JL, et al. APOE e4 Genotype Predicts Severe COVID-19 in the UK Biobank Community Cohort. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(11):2231-2232. doi: 10.1093/gerona/glaa131

20.   Gemmati D, Bramanti B, Serino ML, et al. COVID-19 and individual genetic susceptibility/receptivity: role of ACE1/ACE2 genes, immunity, inflammation and coagulation. Might the double X-chro-mosome in females be protective against SARS-CoV-2 compared to the single X-chromosome in males? Int J Mol Sci. 2020;21(10):3474. doi: 10.3390/ijms21103474

21.   Li Y, Zhang Z, Yang L, et al. The MERS-CoV Receptor DPP4 as a Candidate Binding Target of the SARS-CoV-2 Spike. Science. 2020b;23(8):101400. doi: 10.1016/j.isci.2020.101400

22.   Lim S, Bae JH, Kwon HS, Nauck MA. COVID-19 and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical management. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(1):11-30. doi: 10.1038/s41574-020-00435-4

23.   Zeberg H, Paabo S. The MERS-CoV receptor gene is among COVID-19 risk factors inherited from Neandertals. bioRxiv. 2020c. doi: 10.1101/2020.12.11.422139

24.   Long SW, Olsen RJ, Christensen PA, et al. Molecular architecture of early dissemination and massive second wave of the SARS-CoV-2 virus in a major metropolitan area. mBio. 2020; 11(6):e02707-20. doi: 10.1128/mBio.02707-20

25.   Plante JA, Liu Y, Liu J, et al. Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness and neutralization susceptibility. bioRxiv. 2020;2020.09.01.278689. doi: 10.1101/2020.09.01.278689

26.   Shannon A, Le NT, Selisko B, et al. Remdesivir and SARS-CoV-2: structural requirements at both nsp12 RdRp and nsp14 exonuclease active-sites. Antiviral Res. 2020;178:104793. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104793

27.   Gordon CJ, Tchesnokov EP, Woolner E, et al. Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNAdependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. J Biol Chem. 2020;295(20):6785-6797. doi: 10.1074/jbc.RA120.013679

28.   Chan AP, Choi Y, Schork NJ. Conserved genomic terminals of SARS-CoV-2 as coevolving functional elements and potential therapeutic targets. mSphere. 2020;5(6):e00754-20. doi: 10.1128/mSphere.00754-20

29.   Mishra A, Pandey AK, Gupta P, et al. Mutation landscape of SARS-CoV-2 reveals three mutually exclusive clusters of leading and trailing single nucleotide substitutions. bioRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.05.07.082768

30.   Meini S, Zanichelli A, Sbrojavacca R, et al. Understanding the pathophysiology of COVID-19: could the contact system Be the key? Front Immunol. 2020;11:2014. doi: 10.3389/fimmu.2020.02014

31. Girardi E, Lopez P, Pfeffer S. On the importance of host microRNAs during viral infection. Front Genet. 2018;9:439. doi: 10.3389/fgene.2018.00439

32.   Khan MA, Sany MR, Islam MS, Islam A. Epigenetic regulator miRNA pattern differences among SARS-CoV, SARS-CoV-2, and SARS-CoV-2 world-wide isolates delineated the mystery behind the epic pathogenicity and distinct clinical characteristics of pandemic COVID-19. Front Genet. 2020;11:765. doi: 10.3389/fgene. 2020.00765

33.   Bavagnoli L, Campanini G, Forte M, et al. Identification of a novel antiviral micro-RNA targeting the NS1 protein of the H1N1 pandemic human influenza virus and a corresponding viral escape mutation. Antiviral Res. 2019;171:104593. doi: 10.1016/j.antiviral.2019.104593

34.   Herrera-Rivero M, Zhang R, Heilmann-Heimbach S, et al. Circulating microRNAs are associated with pulmonary hypertension and development of chronic lung disease in congenital diaphragmatic hernia. Sci Rep. 2018;8(1):10735. doi: 10.1038/s41598-018-29153-8

35.   Qiu X, Dou Y. miR-1307 promotes the proliferation of prostate cancer by targeting FOXO3A. Biomed Pharmacother. 2017;88:430-435. doi: 10.1016/j.biopha.2016.11.120

36.   Balmeh N, Mahmoudi S, Mohammadi N, Karabedianhajia-badi A. Predicted therapeutic targets for COVID-19 disease by inhibiting SARS-CoV-2 and its related receptors. Inform Med Unlocked. 2020;20:100407. doi: 10.1016/j.imu.2020.100407

37.   Ortuso F, Mercatelli D, Guzzi PH, Giorgi F. Structural genetics of circulating variants affecting the SARS-CoV-2 spike/ human ACE2 complex. J Biomol Struct Dyn. 2021;1-11. doi: 10.1080/07391102.2021.1886175

38. Kemp SA, Collier DA, Datir RP, et al. SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection. Nature. 2021. doi: 10.1038/ s41586-021-03291-y

39.   Young BE, Fong SW, Chan YH, et al. Effects of a major deletion in the SARS-CoV-2 genome on the severity of infection and the inflammatory response: an observational cohort study. Lancet. 2020;396(10251):603-611. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31757-8

40.   To KK, Hung IF, Ip JD, et al. COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing. Clin Infect Dis. 2020:ciaa1275. doi: 10.1093/cid/ciaa127 5

41.   Tillett RL, Sevinsky JR, Hartley PD, et al. Genomic evidence for reinfection with SARS-CoV-2: a case study. Lancet Infect Dis. 2021;21(1):52-58. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30764-7

42.   Dos Santos LA, de Gois Filho PG, Fantini Silva AM, et al. Recurrent COVID-19 including evidence of reinfection and enhanced severity in thirty Brazilian healthcare workers. J Infect. 2021;82(3):399-406. doi: 10.1016/j.jinf.2021.01.020

43.   McCarthy KR, Rennick LJ, Nambulli S, et al. Recurrent deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody escape. Science. 2021;371(6534):1139-1142. doi: 10.1126/science.abf6950

44.   Shkurnikov M, Nersisyan S, Jankevic T, et al. Association of HLA class I genotypes with severity of Coronavirus Disease-19. Front Immunol. 2021;12:641900. doi: 10.3389/fimmu.2021.641900

45.   Pisanti S, Deelen J, Gallina AM, et al. Correlation of the two most frequent HLA haplotypes in the Italian population to the differential regional incidence of Covid-19. J Transl Med. 2020;18(1):352. doi: 10.1186/s12967-020-02515-5

Об авторах

Дмитрий Александрович Вологжанин - Городская больница № 40 Курортного административного района; Санкт-Петербургский государственный университет

д.м.н. Россия, 197706, Санкт-Петербург, г. Сестрорецк, ул. Борисова, д. 9; Санкт-Петербург

Александр Сергеевич Голота - Городская больница № 40 Курортного административного района к.м.н., доцент Россия, 197706, Санкт-Петербург, г. Сестрорецк, ул. Борисова, д. 9

Татьяна Аскаровна Камилова - Городская больница № 40 Курортного административного района к.б.н. Россия, 197706, Санкт-Петербург, г. Сестрорецк, ул. Борисова, д. 9

Ольга Вадимовна Шнейдер - Городская больница № 40 Курортного административного района

Теги: COVID-19
234567 Начало активности (дата): 10.03.2022 16:00:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова: COVID-19; коронавирус; SARS-COV-2; генетические факторы предрасположенности; мутация; полиморфизм
12354567899

Генетика COVID-19