08.03.2022

Основные прогностические факторы риска цитокинового риска цитоктнового шторма у пациентов с COVID-19 (ретроспективное клиническое исследование)

COVID-19 характеризуется широким спектром клинических проявлений — от бессимптомного до быстрого прогрессирования в тяжелую и крайне тяжелую форму. Прогностические биомаркеры раннего выявления лиц из группы высокого риска стали неотложной медицинской необходимостью

ОБОСНОВАНИЕ

Инфекция COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019), вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2, остается глобальной проблемой для всемирного здравоохранения. У большинства людей, инфицированных SARS-CoV-2, болезнь протекает в легкой форме.


Центральной в патофизиологии COVID-19 является иммунная дисфункция с выраженной неконтролируемой генерализованной системной воспалительной реакцией вследствие усиленной продукции воспалительных цитокинов — цитокино-вый шторм (ЦШ). ЦШ сопровождается лихорадкой, цитопенией, гиперферритинемией, аномальными печеночными показателями, коагулопатией и поражением легких (в том числе ОРДС) [3]. При всех этих состояниях интерлейкины (interleukin, IL) 1р, 18, 6 и интерферон гамма (interferon gamma, IFN-у) являются основными медиаторами гипервоспаления. COVID-19-ассоциированный ЦШ является уникальной формой гипервоспалительной реакции, требующей разработки критериев его установления [4].

Цель исследования — поиск биомаркеров-предикторов ЦШ у пациентов с COVID-19 и создание на их основе прогностической шкалы риска развития ЦШ для использования в повседневной врачебной деятельности.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Обсервационное клиническое исследование.

Критерии соответствия

Проведен анализ 458 историй болезни пациентов с COVID-19, находившихся на лечении в ГБУЗ «Городская больница № 40» Санкт-Петербурга в период с 18.04.2020 по 21.11.2020, имевших положительный результат теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции (ПЦР); клинические проявления и симптомы (лихорадку, общую слабость и недомогание, кашель и одышку); изменения по типу вирусной пневмонии на КТ-изображении легких без внутривенного контрастного усиления (преимущественно двустороннего нижнедолевого, периферического, периваскулярного, мультилобулярного характера; многочисленные периферические уплотнения в виде «матового стекла» округлой формы различной протяженности; уплощение междолькового интерстиция по типу булыжной мостовой, участки консолидации, симптом воздушной бронхограммы и др.) [5].

Методы регистрации исходов

У всех пациентов проводили сбор анамнестических данных с уточнением особенностей течения заболевания; объективный осмотр с оценкой параметров гемодинамики, дыхательной системы (частота дыхательных движений, частота сердечных сокращений, артериальное давление, степень насыщения крови кислородом, SpO2; степень дыхательной недостаточности); оценку по шкале раннего выявления риска у пациентов с внезапными острыми заболеваниями (National Early Warning Score, NEWS), рекомендованной к использованию для пациентов с COVID-19 [6]; компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки с оценкой формы заболевания по четырехзначной шкале (KT-1, KT-2, KT-3, KT-4); лабораторные исследования (клинический анализ крови; биохимический минимум; определение уровней ферритина, С-реактивного белка, IL-6, лактатдегидрогеназы, D-димера), электрокардиографию; при необходимости использовали дополнительные инструментальные методики.

Статистический анализ

Оценку полученных данных выполняли средствами системы STATISTICA for Windows (версия 10, лиц. BXXR310F964808FA-V). Сравнение количественных параметров (возраст, индекс NEWS, уровни D-димера, СРБ, IL-6 и др.), определение нормальности распределения выборки в группах пациентов осуществляли с использованием критериев Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова, медианного х и модуля ANOVA, т.к. распределение всех показателей (за исключением возраста) не соответствовало нормальному. Частотные характеристики качественных показателей (пол, степень и форма патологических процессов, жалобы) оценивали с помощью непараметрических методов х , критерия Пирсона, критерия Фишера.

Пороговые уровни для возраста, индекса NEWS и лабораторных данных определяли с помощью метода построения деревьев классификации (Classification Trees) [7].

Относительный риск ЦШ (odds ratio, OR): отношение вероятности развития определенного исхода в группах сравнения изучали путем построения четырехпольной таблицы сопряженности с расчетом стандартной формулы и границ доверительного интервала. При наличии в таблице нулевых значений для расчета использовали поправку Хал-дейна.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Основные результаты исследования


Таблица 1

Демографические, эпидемиологические и анамнестические данные пациентов



При поступлении у пациентов зарегистрированы лихорадка (365; 80%), кашель (329; 72%), одышка (265; 57,86%), боль в мышцах (43; 9,39%), общая слабость (344; 75,11%), головная боль (36; 7,86%), боль в горле (29; 6,33%), насморк, ринорея (46; 10,04%), боль в грудной клетке (51; 11,14%), диарея (34; 7,42%), тошнота и рвота (13; 2,84%), снижение обоняния и вкуса (40; 8,73%). Наличие одного и более симптома заболевания отмечено у 450 (98,25%), КТ-признаков пневмонии — у 458 (100%) пациентов.

Пациенты были разделены на две группы, сравнимые по возрасту. Первую группу составили 100 (21,8%) пациентов с клинико-рентгенологическими особенностями, характеризующими стабильное течение заболевания средней степени тяжести; вторую — 358 (78,2%) человек с прогрессирующим среднетяжелым, тяжелым и крайне тяжелым течением болезни (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика тяжести течения заболевания в группах пациентов



Лечение COVID-19 и его осложнений в 1-й группе включало антибактериальные и противовирусные препараты, профилактику гиперкоагуляции и ДВС-синдрома, симптоматическое лечение, кислородную терапию. Во 2-й группе в соответствии с тяжестью состояния для предупреждения или лечения ЦШ стандартная терапия была дополнена назначением реконвалесцентной па-тогенредуцированной плазмы, антицитокиновых препаратов, а именно: ингибиторов рецептора IL-6 (тоцилизумаб, олокизумаб, левилимаб), IL-1 (канакинумаб, RH104), JAK-киназ (тофацитиниб, руксолитиниб, барицитиниб), тирозинкиназы Bcr-Abl (радотиниб), в ряде случаев — глюкокортикоидов. По показаниям проводили этапную респираторную терапию, модифицированную антибактериальную терапию, экстракорпоральную мембранную оксигенацию, лечение сепсиса и септического шока (экстракорпоральная детоксикация и гемокоррекция и др.) [5].

При поступлении у пациентов 1-й группы достоверно чаще отмечена форма заболевания КТ-1, тогда как пациенты 2-й группы чаще, чем пациенты 1-й группы, госпитализировались с более тяжелыми формами — КТ-2, КТ-3 и КТ-4. Несмотря на преобладание во 2-й группе КТ-признаков средне-
тяжелого поражения легких (КТ-2), при поступлении у пациентов отмечались явления прогрессирующей дыхательной недостаточности и лихорадки (табл. 3).

Заметна достоверная разница по шкале NEWS: в 1-й группе индекс NEWS при поступлении составил в среднем 2 балла, средняя продолжительность госпитализации — 11 дней; во 2-й группе  индекс NEWS при поступлении составил в среднем 4 балла, к началу терапии антицитокиновым препаратом, антиковидной плазмой, гемосорбции — 5 баллов, средняя продолжительность госпитализации — 12 дней. У пациентов 2-й группы с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания зарегистрирована самая высокая смертность от осложнений (28,8% в группе, 22,5% во всей когорте). Такие пациенты исходно имели неблагоприятный прогноз заболевания в силу возраста, коморбидности, клинической тяжести по степени дыхательной недостаточности, величины индекса по шкале NEWS, распространенности и последующей негативной динамики изменений легочной ткани по данным КТ (см. табл. 3).

Таблица 3

Сравнение групп пациентов по шкале NEWS, срокам поступления в стационар и длительности госпитализации

Показатели абсолютного количества лимфоцитов и уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ), СРБ, ферритина, D-димера, IL-6 иллюстрируют картину инфекционного процесса вирусной этиологии как развивающийся ЦШ (лимфопения, гиперцитокине-мия, гипервоспаление) [9, 10].

При проведении сравнительного анализа клинико-инструментальных и лабораторных данных в выделенных группах пациентов обозначены наиболее важные показатели, характеризующие признаки развития ЦШ (табл. 4).

Динамика индекса по шкале NEWS качественно отличается у пациентов разных групп: в 1-й группе индекс уменьшается [динамика -1 (-2; 0) балл], а у пациентов 2-й группы с прогрессирующим течением заболевания индекс увеличивается [динамика +1 (0; 2) балл] (р <0,001). Обнаружены достоверные отличия лабораторных показателей (абсолютного количества лимфоцитов, уровней СРБ, ферритина, D-димера, IL-6) между группами, которые согласуются с динамикой состояния пациентов по шкале NEWS с момента поступления до начала лечения ЦШ.

Методом построения классификационных деревьев (Classification Trees) идентифицированы пороговые уровни факторов риска развития ЦШ (табл. 5).

Превышение пороговых величин основных предикторов ЦШ достоверно чаще наблюдалось у пациентов 2-й группы (табл. 6).

В дальнейшем выполняли комплексную оценку риска ЦШ с ранжированием показателей, которыми, в соответствии с рангом прогностической значимости, полученным методом построения деревьев классификации, к началу терапии ЦШ оказались:

1)    динамика индекса по шкале NEWS;

2)    уровень IL-6 крови выше 23 пг/мл;

3)    уровень СРБ крови равный или выше 50 мг/л;

4)    абсолютное количество лимфоцитов меньше 0,72х109/л;

5)    положительный результат теста на РНК корона-вируса (SARS-CoV-2);

6)    возраст пациентов 40 лет и старше.

Эти биомаркеры могут быть использованы в качестве критериев для оценки риска ЦШ. Необходимо отметить, что гендерные различия несущественны в дальнейшей комплексной оценке риска развития ЦШ.

На рис. 1 проиллюстрировано возрастание риска ЦШ (OR) в зависимости от величины лабораторных показателей.

Увеличение частоты случаев ЦШ коррелирует с увеличением числа факторов риска (коэффициент корреляции Rg +0,91, р <0,001) (см. табл. 6; рис. 2). Любой из представленных факторов в комбинации с наибольшим количеством других увеличивал риск развития ЦШ

Таблица 4

Основные показатели, имеющие значение в диагностике цитокинового шторма, к началу упреждающей противовоспалительной терапии



Таблица 5

Пороговые значения предикторов развития цитокинового шторма в 1-й и 2-й группах на момент начала упреждающей противовоспалительной терапии



Таблица 6

Для практического применения нашей прогностической модели выделены следующие категории риска:

•    1-я категория (0-1 фактор): риск ЦШ практически отсутствует;

•    2-я категория (2-3 фактора): риск ЦШ резко возрастает до 55%, увеличивается в 35,5 раз по сравнению с 1-й категорией;

Полученные результаты согласуются с оценкой факторов риска ЦШ при COVID-19 других авторов [11, 12] и позволяют обосновать выбор лечебной тактики с ранним назначением упреждающей противовоспалительной терапии и антиковидной плазмы реконвалесцентов для пациентов с высоким риском развития ЦШ.




Рис. 1. Увеличение риска цитокинового шторма (OR) при неблагоприятных значениях показателей.




Рис. 2. Частота случаев цитокинового шторма при различном количестве факторов риска.

ОБСУЖДЕНИЕ

Поскольку в настоящее время не разработаны убедительные прогностические критерии развития ЦШ при COVID-19, мы на примере 458 пациентов с различным течением заболевания проанализировали прогностическую силу доступных к изучению клинических, инструментальных и лабораторных параметров, стремясь найти когерентные группы или кластеры тех из них, которые являются полезными для формулирования прогноза, и установить их прогностическую силу. Для этого использовали регистрацию клинических признаков и симптомов при поступлении в стационар и в анамнезе; демографические, эпидемиологические сведения; клинические характеристики и оценку тяжести состояния по шкале NESW; степень тяжести COVID-19; ко-морбидность; анализ изменений в динамике легочной ткани («матовое стекло» ± консолидация) на КТ легких по стандартному протоколу без внутривенного контрастирования [5], а также значения лабораторных показателей крови [13] в пределах 24 ч до или после установления диагноза ЦШ и в течение последующих 7 дней госпитализации. В течение последующих 10 дней оценивали результаты определения РНК SARS-CoV-2; продолжительность лечения в стационаре и исходы болезни. При проведении сравнительной характеристики пациентов, имеющих клинико-рентгенологические признаки ЦШ, и пациентов без признаков ЦШ, выявлены потенциальные факторы риска развития ЦШ.

Нарастающее увеличение показателя по шкале NEWS характеризует клиническую тяжесть течения заболевания и прогрессирование гемодинамических нарушений. Так, в 1-й группе пациенты при поступлении имели индекс не более 4 баллов, который уменьшался на фоне терапии на 1-2 балла, в то же время у пациентов 2-й группы отмечалось увеличение числа баллов на 1,24±1,86 при исходном более высоком значении индекса. Достоверные различия между 1-й и 2-й группами получены при анализе уровней IL-6, СРБ, ферритина, количества лимфоцитов. Таким образом, при прогрессирующем течении заболевания мы видим нарастающие показатели биомаркеров, которые участвовали в реализации клинической картины ЦШ у наших пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

К основным факторам риска развития цито-кинового шторма у больных COVID-19 относятся мужской пол, возраст старше 40 лет, положительный тест на РНК SARS-CoV-2, лимфопения, уровни ЛДГ, D-димера, ферритина и IL-6, динамика индекса по шкале NEWS. Лабораторными критериями для диагностики и динамического контроля за течением цитокинового шторма являются абсолютное количество лимфоцитов, уровни ЛДГ, СРБ, ферритина, D-димера и IL-6. Разработанная прогностическая шкала позволяет выделить группу пациентов с высоким риском развития ЦШ для раннего назначения противовоспалительной терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Участие авторов. А.Ю. Анисенкова — лечение пациентов, обсуждение результатов исследования, написание текста статьи; С.В. Апалько, З.П. Асауленко — лабораторные исследования биологических образцов пациентов; А.Н. Богданов, Д.А. Вологжанин — обсуждение результатов исследования, редактирование текста статьи; Е.Ю. Гарбузов — лечение пациентов; О.С. Глотов — тестирование биологических образцов пациентов на наличие коронавируса SARS-CoV-2; Т.А. Камилова — поисково-аналитическая работа, обсуждение и редактирование текста статьи; О.А. Клиценко — обработка и обсуждение результатов исследования; Е.М. Минина — рентгенологическая диагностика; С.В. Мосенко — обследование пациентов, обсуждение результатов исследования, редактирование текста статьи; Д.Н. Хоботников — лечение пациентов; С.Г Щербак — руководство лечением пациентов, обсуждение результатов исследования.

Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.    Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020;130(5):2620-2629. doi: 10.1172/JCI137244

2.    Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, et al. Pathophysiology, transmission, diagnosis, and treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): a review. JAMA. 2020;324(8):782-793. doi: 10.1016/j.jiph.2020.09.008

3.    Caso F, Costa L, Ruscitti P, et al. Could Sars-coronavirus-2 trigger autoimmune and/or autoinflammatory mechanisms in genetically predisposed subjects? Autoimmun Rev. 2020;19(5):102524. doi: 10.1016/j. autrev.2020.102524

5.    Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Версия 10 (08.02.2021). [Temporary guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation «Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)». Version 10 (08.02.2021). (In Russ).]

6.    Royal College of Physicians. NEWS2 and deterioration in COVID-19. 

7.    Asafu-Adjei JK, Sampson AR. Covariate adjusted classification trees. Biostatistics. 2018;19(1):42-53. doi: 10.1093/biostatistics/kxx015

8.    Jutzeler CR, Bourguignon L, Weis CV, et al. Comorbidities, clinical signs and symptoms, laboratory findings, imaging features, treatment strategies, and outcomes in adult and pediatric patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020;37:101825. doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101825

9.    Профилактика инфекционных болезней. Лабораторная диагностика COVID-19. Методические рекомендации MP 3.1.0169-20 (в редакции МР 3.1.0174-20 «Изменения № 1 в МР 3.1.0170-20 «Лабораторная диагностика COVID-19», утвержденных Роспотребнадзором 30.04.2020). Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование Российской Федерации, 2020. [Prevention of infectious diseases. Laboratory diagnostics of COVID-19. Methodological recommendations MP 3.1.0169-20 (as amended by MP 3.1.0174-20 «Amendments No. 1 to MP 3.1.0170-20 «Laboratory diagnostics of COVID-19», approved by Rospotrebnadzor on 30.04.2020). State sanitary and epidemiological regulation of the Russian Federation; 2020. (In Russ).]

10.    Kivela P. Paradigm shift for COVID-19 response: identifying high-risk individuals and treating inflammation. West J Emerg Med. 2020;21(3):473-476. doi: 10.5811/westjem.2020.3.47520

11.    Caricchio R, Gallucci M, Dass C, et al. Preliminary predictive criteria for COVID-19 cytokine storm. Ann Rheum Dis. 2021;80(1):88-95. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218323

12.    Moore J, June C. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020;368(6490):473-474. doi: 10.1126/science.abb8925

13.    Lippi G, Plebani M. Laboratory abnormalities in patients with COVID-2019 infection. Clin Chem Lab Med. 2020;58(7): 1131-1134. doi: 10.1515/cclm-2020-0198



ОБ АВТОРАХ

А.Ю. Анисенкова 1,2, С.В. Апалько 1, З.П. Асауленко 1,3, А.Н. Богданов 1, 2 4, Д.А. Вологжанин 1, Е.Ю. Гарбузов 1, О.С. Глотов 1, Т.А. Камилова 1, О.А. Клиценко 3, Е.М. Минина 1, С.В. Мосенко 1, Д.Н. Хоботников 1, С.Г. Щербак 1, 2

1    Городская больница № 40 Курортного административного района, Санкт-Петербург, Российская Федерация

2    Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Российская Федерация

3    Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

4    Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Теги: инфекция COVID-19
234567 Начало активности (дата): 08.03.2022 23:05:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова:  инфекция COVID-19; цитокиновый шторм; ранняя диагностика и мониторинг
12354567899