22.10.2021

Лучевая терапия юношеской ангиофибромы основания черепа

Лучевая терапия является легко переносимым и эффективным методом лечения юношеской ангиофибромы основания черепа, обеспечившим 5 летнюю стойкую ремиссию у 74,5% детей.

Актуальность проблемы.

Юношеская ангиофиброма основания черепа (ЮАОЧ) - это доброкачественная опухоль, возникающая из задне-латеральной стенки свода носоглотки в области клиновидно-небного отверстия. Это относительно редкое заболевание встречается в основном у мальчиков-подростков, что можно расценить как свидетельство его связи с процессами, происходящими у лиц мужского пола при гормональной перестройке.    '

Несмотря на доброкачественную морфологическую структуру, ЮАОЧ обладает выраженной способностью к инвазивному росту, разрушая кости основания черепа и прорастая в полость черепа, крылонебную ямку, основную и гайморовы пазухи.

Традиционным методом лечения ангиофибромы является хирургическое вмешательство. Этот метод, однако, имеет ряд ограничений: удаление богато васкуляризованной и расположенной в малодоступной зоне опухоли чревато обильными и даже фатальными кровотечениями; радикальное удаление ангиофибромы невозможно у 8-10% больных, имеющих прорастание опухоли в крылонёбную ямку, полость черепа; часть родителей отказываются от выполнения такого травматичного вмешательства; и, даже в опытных руках, при успешном удалении опухоли, в 10-38% случаев наблюдаются рецидивы заболевания [Яблонский С.В., Antonelli A.R., Hanamure Y., Mistry R.C., Petru-son К., Shuler F. и др.]


Актуальность этих проблем определила цели и задачи нашего исследования:

Цель исследования: Улучшение результатов лечения детей больных юношеской ангиофибромой основания черепа.

Задачи исследования:

1.    Определить показания к проведению лучевой терапии при ЮАОЧ.

2.    Оценить эффективность, непосредственные и отдаленные результаты лучевой терапии при ЮАОЧ.

3.    Изучить причины неудач проведенного лечения, разработать меры по их предупреждению.

4.    Оценить эффективность повторных курсов лучевой терапии при продолженном росте опухоли.

5.    Оптимизировать методику лучевой терапии.

Научная новизна

1.    Оценено соотношение «риск-польза» в терапии ЮАОЧ в соответствии с новыми возможностями консервативного и хирургического лечения.

2.    Впервые в отечественной литературе описаны осложнения лучевой терапии ангиофибромы основания черепа в отдаленные сроки наблюдения.

3.    Впервые разработана методика лучевой терапии ЮАОЧ с использованием фиксирующего устройства типа Gill-Thomas-Cosman и трехплоскостного планирования.

4.    Сформулированы показания к применению лучевой терапии.

5.    Проведен анализ причин неудач лучевой терапии Практическая значимость:

-    сужены показания для проведения лучевой терапии при ЮАОЧ.

-    уточнена минимальная необходимая суммарная доза облучения.

-    установлено, что неудачи лечения чаще наблюдаются у пациентов младше 14 лет, а вероятность возобновления роста опухоли наиболее велика в первые 4 года после лучевой терапии, в течение которых необходим регулярный мониторинг состояния процесса.

-    оценен риск развития лучевых осложнений, в том числе при повторном проведении курса лучевой терапии.

Внедрение результатов работы


Основные положения, выносимые на защиту:

1.    Несмотря на то, что лучевая терапия является эффективным консервативным методом лечения больных ЮАОЧ, риск развития лучевых осложнений в отдаленном периоде ограничивает использование этого метода неоперабельными случаями или случаями отказа родителей пациента от операции.

2.    Наилучшие результаты при лучевой терапии ЮАОЧ вне зависимости от стадии заболевания достигаются у детей старше 15 лет.

3.    Оптимальным вариантом техники является проведение лучевой терапии с использованием фиксирующего устройства типа Gill-Thomas-Cosman и трехплоскостного планирования.

4.    Оптимальная суммарная доза облучения при лечении ЮАОЧ должна находиться в пределах от 35 до 45 Гр по 90% изодозе.

5.    Повторные курсы лучевой терапии во всех случаях приводят к развитию отдаленных осложнений.

Апробация работы

Предварительное обсуждение диссертационной работы состоялось 3 октября 2008 года на научно-практической конференции РНЦ РР. Материалы диссертации представлены на международном симпозиуме «Актуальные вопросы челюстно-лицевой хирургии и нейропатологии» в октябре 2005 г., на научном форуме «Радиология 2006» в апреле 2006 г., на Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» в апреле 2007 г., на научной конференции молодых учёных «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии» в сентябре 2007 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе одна работа в журнале, рекомендованном ВАК РФ. Материалы доложены на научной конференции РНЦ РР 25 мая 2007 года, а также опубликованы в электронном сборнике «Вестник рентгенорадиологии».

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 69 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (73 источника: 18 отечественных и 55 зарубежных). Работа иллюстрирована 5 таблицами, 11 рисунками, 7 диаграммами.

Содержание работы.

В детском рентгенорадиологическом отделении РНЦРР с 1990 по 2007 гг получали лучевую терапию 88 детей с установленным диагнозом ЮАОЧ. Все дети были мальчиками в возрасте от 8 до 18 лет. У 85 пациентов (97%) диагноз был подтвержден результатами исследования операционного или биопсийного материала.

69 больных (78.4%) были направлены на лучевую терапию в связи с продолженным ростом опухоли после одной или нескольких хирургических операций, у 19 детей (21.6%) изначально выявлялся распространенный опухолевый процесс, делавший хирургическое лечение невозможным. Клинически заболевание у этих детей проявлялось затруднением носового дыхания (79 больных - 90%), носовыми кровотечениями (50 больных - 57%), деформацией лица (15 человек - 17%), нарушением глотания (3 человека - 4%). У 62 (70%) пациентов к началу облучения опухоль определялась только в пределах носоглотки и придаточных пазух носа, у 10 (11%) пациентов дополнительно прорастала в орбиту, и у 16 человек (18%) в полость черепа.

Ретроспективный анализ отдаленных результатов лучевой терапии проведен в отношении 51 больного, судьба которых была прослежена в течение 2-х и более лет. В целях выяснения роли некоторых клинических и биологических факторов в эффекте лечения, все больные были, в свою очередь, были поделены на следующие подгруппы:

1.    По исходной стадии заболевания. У 39 пациентов исходно имелась III стадия ЮАОЧ по классификации Fish-Andrews, у 3 пациентов - ША стадия и у 9 человек - IIJB или IV стадия с распространением процесса в полость черепа.

2.    По возрасту. В соответствии с принятой классификацией, пациенты были разделены на три группы: 8 детей отнесены к группе младшего школьного возраста (8-11 лет), 24 мальчика были в возрасте 12-14 лет (старший школьный возраст), и 19 были в подростковом возрасте (15-18 лет).

3.    По суммарной очаговой дозе облучения. 5 пациентов получили суммарную дозу менее 35 Гр, что обычно было связано с отказом родителей от продолжения лучевой терапии после вынужденного перерыва. 13 пациентам была подведена суммарная доза 35-40 Гр в связи с констатацией регрессии опухоли более чем на 50% при контрольном обследовании в процессе лучевой терапии. 33 пациентам была подведена суммарная доза 45 Гр и более. Отдельной группой представлены 4 больных, которым проводилась повторная лучевая терапия в дозе 45 гр по поводу продолженного роста опухоли
Лучевая терапия проводилась на гамма-терапевтическом аппарате «АГАТ-PI» или линейном ускорителе «Philips SL75»; в качестве стандартной методики использовалось облучение с двух боковых полей, чаще с неравномерным вкладом дозы, позволяющим сместить максимум дозы в сторону роста опухоли, реже с трех полей (боковые+ прямое переднее). Облучение проводилось в положении пациента на боку или на спине, при открытом рте (с применением трубки-фиксатора), с использованием стандартных мягких подушек-подголовников или индивидуального фиксирующего устройства типа Gill-Thomas-Cosman. Суммарные очаговые дозы лучевой терапии составляли от 30,0 до 55,0 Гр, фракциями по 1,6 гр, в режиме пяти фракций в неделю (см таблицу 1). При этом критические органы (глазные яблоки, зачатки зубов, гипофиз, нижняя челюсть) экранировались свинцовыми блоками.

В ходе проведения лучевой терапии трижды (в начале, по достижении СОД 25-30,0 Гр и при выписке пациента) проводилась фиброскопия полости носа и носоглотки. При резорбции экзофитного компонента опухоли на дозе 25-30 Гр более чем на 50% лечение прекращалось на дозе 35,0 Гр. Через 4 недели после выписки проводилось полное обследование ребенка, включающее в себя осмотр, фиброэпифарингоскопию и компьютерную томографию придаточных пазух носа и носоглотки. В последующем, при отсутствии признаков роста опухоли, контрольное обследование проводилось в течение первого года каждые 3 месяца, затем с интервалами 6 месяцев - 1 год в течение 5 лет.

Статистическая обработка полученного фактического материала проводилась с использованием компьютерных программ Microsoft Visual Fox Pro 5.0 и StatSoft STATISTICA 6.0. Качественные признаки анализировались в соответствии с критерием у-квадрат (Пирсона) и точным критерием Фишера (двусторонний вариант). Различия считались значимыми при р<0,05.

Результаты исследования.

1.    Лучевые реакции. Сопроводительная терапия.

В процессе лечения у 26 пациентов из 88 (29%) выявлены следующие реакции на облучение:

а)    отек околоушных слюнных желез после первых сеансов облучения отмечался у 4 больных. Он проявлялся в виде жалоб на умеренную боль в проекции околоушных желез, усиливающуюся при пальпации, а также сухость во рту. Эти симптомы проходили в течение 1-2 суток и не требовали специальной терапии.

б)    лучевой эпифарингит, эпителиит слизистой полости носа, ротоглотки наблюдались у 22 (25%) больных при достижении суммарной дозы 30,0-45,0 Гр. Лечение включало в себя использование местных анестетиков, а в случае выраженной реакции, констатированной у 12 больных (13%), делался перерыв в лучевой терапии на срок до 7 дней.

в)    сухой эпидермит в области входных полей наблюдался у 9 пациентов при достижении суммарной очаговой дозы 40,0-45,0 Гр, главным образом в области ушных раковин. Для ее профилактики и лечения использовалась местная обработка кожи кремами на жировой основе 1-2 раза в день.

У большинства пациентов на 2-10 день после начала лучевой терапии наблюдались единичные небольшие носовые кровотечения, останавливающиеся самостоятельно. У 3 детей кровотечения были частыми и интенсивными, что потребовало использования гемостатической терапии, передней тампонады полости носа, а также временного снижения разовой дозы при проведении терапии до 0,5-1 Гр, а в одном случае - проведения задней тампонады. В последующем, при продолжении лечения во всех случаях носовые кровотечения прекращались. Следует заметить, что носовые кровотечения ни разу не послужили причиной перерыва в лучевой терапии. В целом переносимость лечения была вполне удовлетворительной и оно могло проводиться амбулаторно.

2.    Результаты лучевой терапии.


После окончания курса лучевой терапии течение заболевания было прослежено в течение 2-16 лет у 51 больного (медиана наблюдения составила 4,4 года). Контрольные эндоскопические и рентгенологические исследования показали, что в течение 6-12 месяцев после окончания курса лучевой терапии опухоль обычно продолжала постепенно уменьшаться в размерах, а затем наблюдалась стабилизация процесса. У 28 человек (54,9%) в среднем в течение 4 лет отмечается стойкая ремиссия со стороны эндоназального экзофитного компонента, хотя с наличием стабильного затемнения на КТ в области придаточных пазух и/или крылонебной ямки, реже (10 человек, 19,6%) с полной резорбцией опухоли. При констатации таких результатов дальнейшая тактика заключалась в контрольных обследованиях (КТ и фиброэпифарингоскопия) каждые 3-6 месяцев в течение первого года и затем ежегодно.

У 13 детей (25,5%) после периода частичной ремиссии, длящегося от 10 месяцев до 4-х лет, при контрольном обследовании был констатирован продолженный рост остаточной опухоли. Отказ в хирургическом вмешательстве и быстрый рост опухоли у четверых из этих пациентов заставили нас провести им повторный курс лучевой терапии с подведением дополнительной суммарной дозы 45,0 Гр. В одном случае это обеспечило стойкую ремиссию, пациент наблюдался в течение 9 лет; в трех случаях в сроки от 5 до 24 месяцев вновь наблюдался продолженный рост опухоли. Остальным 9 пациентам было рекомендовано хирургическое лечение.

По результатам анализа безрецидивной выживаемости пациентов после лучевой терапии по методу Каплана-Майера установлено, что начиная с четырёхлетнего срока после окончания лучевой терапии достигалось «плато» безрецидивного течения (см диаграмму 1).
Частота неудач лечения существенно не зависела от исходной стадии заболевания (таблица 3): при 1-2 стадии по Fish-Andrews возобновление роста опухоли констатировано у 11 из 39 больных (28%), при ЗА стадии (распространении опухоли в орбиту) - у одного больного из трех (33%), и при 4 стадии с прорастанием ангиофибромы в полость черепа - у одного из 9 (11%). Статистически значимой разницы между этими показателями получено не было (р= 0,35). Такая закономерность может быть объяснена тем, что все больные, в том числе и-имевшие исходно начальные стадии заболевания, поступали для лучевой терапии уже с местно распространенной опухолью.


Приведенные в таблице 4 данные указывают на связь частоты неудач с возрастом больных. Статистически значимо ниже оказалась частота возобновления роста опухоли у детей старше 15 лет ( у одного из 19 больных -5%) по сравнению с младшими детьми (12 случаев рецидивирования из 32 больных, или 37,5%), р= 0,009. Среди 8 детей получавших лечение в возрасте 8-11 лет рецидив возник у каждого второго, или в 50% случаев, хотя определять степень достоверности разницы этих данных с результатами, полученными у детей старшего возраста, невозможно в связи с малым объемом выборки. Тем не менее, такую тенденцию можно объяснить большим интервалом времени для возможного возобновления роста опухоли у детей младшего возраста, для которых до периода наступления половой зрелости проходит больше времени.
 


3.    Осложнения лучевой терапии.



В числе осложнений три случая развития второй злокачественной опухоли в зоне облучения (обызвествляющаяся эпителиома Малерба через 4 года, злокачественная опухоль нижней челюсти через б лет, базалиома щеки через 10 лет после лечения) и один случай атрофии мышц лица через 5 лет после проведенной лучевой терапии.

Вероятность развития лучевых осложнений в соотношении со сроками их выявления была проанализирована по методу Каплана-Майера. Результаты представлены в диаграмме 2.




 Из диаграммы видно, что со временем эта вероятность существенно возрастает, и риск осложнений усугубляется по мере дальнейшей жизни ребенка.

Из 4 пациентов, облученных повторно, осложнения развились у всех (один случай деформации верхнечелюстных костей, два случая лучевого некроза с образованием язвенных дефектов слизистой носа и носоглотки, один случай атрофии зрительного нерва с односторонним снижением остроты зрения, один случай лучевого фиброза подкожно-жировой клетчатки). В то же время клинически значимых нарушений интеллекта и психики, функции гипофиза, гипоталамуса и спинного мозга нами не наблюдалось.

4.    Обсуждение результатов.

Анализ данных наших наблюдений показал, что у 74,5% детей больных ЮАОЧ после проведения лучевой терапии достигается стойкая ремиссия, причем вероятность ее достижения практически не зависит от исходной стадии опухоли. Это позволяет сделать вывод о высокой эффективности лучевой терапии в лечении ангиофибром основания черепа, сравнимой и даже превосходящей эффективность хирургического метода лечения, особенно при распространенной опухоли. Однако, несмотря на хорошую переносимость, атравматичность и высокую эффективность, в анализируемой группе больных мы выявили существенный риск развития поздних осложнений, который может усугубляться по мере дальнейшей жизни пациентов, что заставляет очень взвешенно подходить к определению показаний к выбору метода лечения и лучевую терапию проводить только в качестве «терапии спасения» при неоперабельной опухоли или категорическом отказе родителей пациента от операции при полной информированности их о последствиях применения лучевой терапии. Особенно сложной является ситуация возобновления роста опухоли после предшествовавшего облучения. Нами показано, что повторная лучевая терапия сопровождается 100% риском развития осложнений, и, следовательно, повторное облучение может проводиться только в совершенно безвыходной ситуации.

Установлено, что суммарная доза менее 35 Гр является недостаточной для достижения стойкой ремиссии при ЮАОЧ. С увеличением дозы в пределах 35-45 Гр возрастает и вероятность благополучного исхода лечения. В диапазоне 35-45 Гр оптимальная суммарная доза в лечении этого заболевания должна определяться эффектом, констатируемым в процессе контрольных эндоскопических исследований. Очевидно также, что у детей младшего возраста требуется большая суммарная доза, чем у старших (у детей 8-12 лет при подведении СОД от 35 до 45 Гр риск продолженного роста опухоли уменьшается вдвое, а у детей старше 15 лет - практически не изменяется). Это можно объяснить потенциально большим периодом для возможного возобновления роста опухоли у детей младшего возраста.

После лучевой терапии риск продолженного роста опухоли остается наиболее реальным в течение первых четырех лет, затем он резко снижается. Отмечено, что риск продолженного роста опухоли значительно ниже у подростков, находившихся в момент первичной диагностики в возрасте 15 лет и старше. Это позволяет в ряде случаев ограничиваться консервативновыжидательной тактикой ведения таких пациентов такого возраста, прибегая к активной тактике только при быстром росте опухоли.

Выводы:

1.    Лучевая терапия является легко переносимым и эффективным методом лечения юношеской ангиофибромы основания черепа, обеспечившим 5летнюю стойкую ремиссию у 74,5% детей. Однако в связи с риском осложнений, наблюдающихся у 10% первичных больных в ближайшие годы после ЛТ и у 100% облученных повторно, лучевая терапия оправдана только при неоперабельности опухоли или отказе родителей больного от операции.

2.    Оптимальная суммарная доза лучевой терапии должна находиться в пределах от 35 до 45 Гр.

3.    Риск продолженного роста ЮАОЧ после лучевой терапии наиболее высок в первые 4 года наблюдения и у детей младше 12 лет.

Практические рекомендации.

1.    Несмотря на высокую эффективность, лучевая терапия должна рассматриваться только как «метод спасения» в случаях иноперабельности больного или отказа его родителей от хирургического лечения при полной информированности их о возможных отдаленных последствиях облучения.

2.    Необходимые суммарные дозы облучения при ЮАОЧ находятся в диапазоне от 35 до 45 Гр при разовых фракциях 1,6 Гр и должны определяться в процессе лечения, в зависимости от динамики опухоли. Констатация при контрольной фиброэпифарингоскопии, выполненной на дозе 25-30 Гр, уменьшения опухоли на 50% и более является основанием для ограничения дозы минимальной величиной.

3.    Носовое кровотечение у больных ЮАОЧ не является противопоказанием к использованию лучевой терапии в уменьшенных разовых дозах (до 1,0 Гр).

4.    Для раннего выявления продолженного роста опухоли и возможных осложнений лечения больные ЮАОЧ должны подвергаться в течение первых 4-х лет обследованию 1-2 раза в год с использованием компьютерной томографии и фиброэпифарингоскопии.

5.    Повторные курсы лучевой терапии при ЮАОЧ следует проводить только при отсутствии других способов помощи больному и при полной информированности пациента о высоком риске осложнений.

6.    У подростков старше 15 лет лучевая терапия показана только при быстром росте опухоли. При медленном ее росте возможно ограничиться выжидательной тактикой, поскольку с наступлением половой зрелости рост опухоли также, как правило, прекращается.

7.    Использование фиксирующего устройства типа Gill-Thomas-Cosman создает оптимальные условия для высокой точности облучения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1.    Щербенко О.И., Зелинская Н.И., Родионов М.В. Лучевая терапия юношеских ангиофибром основания черепа. // Материалы 5-го Международного симпозиума «Актуальные вопросы челюстно-лицевой хирургии и нейропатологии»,- Москва.-2005.-С. 156.

2.    Щербенко О.И., Зелинская Н.И., Родионов М.В. Лучевая терапия юношеских ангиофибром основания черепа у детей. // Материалы научного форума «Радиология 2006.- Москва.-2006.-С.270-272.

3.    Щербенко О.И., Родионов М.В. Гемостатический эффект лучевой терапии в лечении юношеских ангиофибром основания черепа. // Материалы Невского радиологического форума «Новые горизонты»,- Санкт-петербург.-2007.-С.681 -682.

4.    Родионов М.В. Результаты лучевой терапии юношеских ангиофибром основания черепа. // Материалы научной конференции «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии»,- Москва.-2007.-С.46.

5.    Щербенко О.И., Родионов М.В., Лебедев В.А., Клячкина Н.Б. Эффективность дистанционой гамма-терапии больных юношеской ангиофибромой основания черепа // «Вестник оториноларингологии».-№3 - 2008.-С.26-28.

6.    Щербенко О.И., Родионов М.В. Юношеская ангиофиброма основания черепа и основные принципы ее лечения // «Вестник Российского Научного Центра рентгенорадиологии».-выпуск 4.-2008. № 0420800015\0017 (электронная версия)

7.    Щербенко О.И., Родионов М.В. Отдаленные результаты лучевой терапии юношеских ангиофибром основания черепа // «Вестник Российского Научного Центра рентгенорадиологии».-выпуск 4.-2008. № 0420800015 \0016 (электронная версия).


Лист сокращений.

КТ - компьютерная томография

ЛТ -лучевая терапия

СОД - суммарная очаговая доза

ЮАОЧ - юношеская ангиофиброма основания черепа








АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Родионов Максим Викторович

Работа выполнена в ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (директор - академик РАМН, профессор, Заслуженный деятель науки РФ В.П.Харченко).

Доктор медицинских наук, профессор Щербенко Олег Ильич Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Воробьев Юрий Иванович Доктор медицинских наук, профессор Кижаев Евгений Васильевич







Теги: череп
234567 Начало активности (дата): 22.10.2021 08:15:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова:  ангиофиброма, череп, лучевая терапия, слизистая, ремиссия
12354567899