20.08.2023

Посттравматический гемартроз с точки зрения теории воспаления

Посттравматический гемартроз отождествляется в настоящее время с внутрисуставным кровоизлиянием, однако стоит обратить внимание на то, что сопровождается он всеми пятью классическими признаками воспаления: наличием гиперемии, гипертермии, отека, боли, изменением функции сустава

ВВЕДЕНИЕ

Внедрение различными возрастными группами насе­ления мобильных средств передвижения в повседневную практику перемещения среди городской уличной среды привело к значительному росту числа травм крупныхсуставов. В настоящее время с повреждениями, вызван­ными использованием гироскутеров, электросамокатов, роликовых устройств и другого оборудования, связывают до 22 % случаев острых травм крупных суставов [1]. 

Вместе с тем, ведущим фактором повреждения, составляя до 72 % от общего числа наблюдаемых случаев, остается спорт с высокоамплитудными движениями, в частности, футбол, волейбол, горные лыжи и другое [2].

Особую когорту обращающихся за медицинской помощью составляют те пациенты, у кого вследствие травмы развился гемартроз, среди больных с повреж­дениями коленного сочленения таких около 36 % [3, 4].

В настоящее время выделяют несколько основных причин, определяющих высокий риск кровоизлияния в полость сустава. Чаще всего патологический процесс связывают с разрушением костно-суставных структур: повреждением сосудов капсулы сустава или кровотече­нием из губчатой костной ткани при переломе эпифи­за [5, 6]. Также, следует обратить внимание на такую очевидную причину возможного гемартроза как нару­шение свертывающей способности крови, вызванной синтезом аутоантител к фактору VIII [7], врожденным дефицитом фактора XI [8] и другими наследственными и приобретенными изменениями реологических свойств крови, риск которых может быть сокращен путем искус­ственного введения отсутствующих гемокомпонентов, а также селективным применением ингибиторов фак­торов свертывания [9, 10]. К редким причинам, форми­рующим предпосылки для возникновения гемартроза, могут быть отнесены коллагеновые сосудистые заболе­вания, артриты, гемохроматоз, миелопролиферативные заболевания [11, 12]. Эксквизитными причинами вну­трисуставного кровоизлияния являются пигментный виллонодулярный синовит, атриовентрикулярные сви­щи, травматическая псевдоаневризма [13, 14].

Очевидно, что исходы лечения гемартроза находятся в прямой зависимости от используемых методов, а также коррелируют с причинами, вызвавшими патологическое состояние [15]. В частности, известно, что характер пред­принимаемых лечебных манипуляций может определять риск формирования осложнений раннего и отдаленного периодов наблюдения. Например, в исходе посттравма­тического гемартроза достаточно часто создаются пред­посылки для последующего развития раннего остеоар­трита [16], составляя пятикратный риск в сравнении с неповрежденным суставом [17]. В некоторых суставах может развиваться фиброз, трансформирующийся в анки­лоз [18, 19]. Причины этих явлений на сегодняшний день остаются не до конца выясненными, возможно, что сти­мулом может являться организациия и склерозирование внутрисуставного тромба [20]. 

Вместе с тем, эксперимен­тально установлено, что 48-часовой задержки аспирации крови из поврежденного сустава становится достаточно для того, чтобы вызвать долгосрочные побочные эффекты присутствия геможидкости в суставе [21]. Помимо этого, оказалось, что активная или пассивная (обусловленная на­личием болевого синдрома) иммобилизация сустава, при­меняемая в первое время после кровоизлияния, может уси­лить вредное воздействие крови на суставной хрящ [22]. Также установлено, что нерегулируемые воспалительные реакции после травмы сустава встречаются в 27-38 % случаев. У 50 % пациентов в течение 15 лет после трав­мы развивается остеоартроз.

 Очевидно, что причиной ос­ложнения является не только присутствие крови в суставе, скорее, развитие некоторых процессов, являющихся триг­гером отдаленных результатов кровоизлияния в суставную полость с проявлениями первичной и вторичной альтера­ции, вызывающих местные и системные изменения [23].

Резюмируя, можно полагать, что во всех случаях появления крови в суставе, какой бы причиной это не было вызвано, можно ожидать некоторых общих вари­антов реагирования организма на ее присутствие, ко­торые могут быть реализованы и завершены в течение непродолжительного времени без значимых послед­ствий для здоровья индивидуума, в иных случаях - могут становиться причиной осложнений раннего или отдаленного периодов наблюдения. Если акцентиро­вать внимание на том, что сопряженное с травмой ме­ханическое воздействие высокой силы создает условия для активации каскада местных метаболических реак­ций [24], можно полагать, что наблюдаемое явление яв­ляется ничем иным, как воспалением, развивающимся в ответ на механическое повреждение тканей сустава, включая разрыв стенки периферических сосудов.

Таким образом, изучение реакции организма на вну­трисуставное кровоизлияние с точки зрения теории вос­паления становится важной задачей для понимания ис­ходов лечения и возникновения осложнений как раннего, так и отдаленного периодов наблюдения. Оптимальной клинической моделью исследования, в данном случае, может являться посттравматический гемартроз, наблю­дающийся у молодых пациентов без сопутствующей па­тологии, поскольку из всех возможных вариантов гемар­трозов только он возникает под воздействием внешних причин непреодолимой силы, без влияния различных внутренних факторов, таких как, например, гемофилия различного генеза, хроническое воспаление внутренних органов, активированные программы старения и другое.

Цель - на основании анализа мировой научной литературы последних лет установить, стоит ли не­дооценивать воспаление при посттравматическом ге­мартрозе.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования. Произведен анализ научной информации из статей поисковой интернет-платформы Web of Science (Clarivate Analytics, USA): базы данных Web of Science Core Collection (доступ по подписке), Publons (открытый доступ), Medline (открытый до­ступ). Изучены материалы научных работ базы данных Scopus (Elsevier, Netherlands).

Отбор статей производился на основании упо­минания в тексте публикаций слов «hemarthrosis», «inflammation», «posttraumatic», «synovial membrane», «immunology», «cartilage», «osteoarthritis», «synovitis», «ankylosis», «injuries», «knee trauma», «biomarker», «matrixmetalloproteinase», «repair», «arthrocentesis», «synovium», «interleukin», «non-haemophilic», «acute phase», «synovial fluid», «ADAMTS», «blood-induced», «immune cell», «intra-articular», «joint aspiration».

Глубина поиска составила 15 лет. Темы, не получив­шие освещения в литературе данного периода, изучались, в ряде случаев, до 1960-х годов. По теме исследования обнаружено свыше 200 источников. Анализу подверга­лась литература, опубликованная в текущем году, - 15,0 % материалов, в последние 5 лет, включая текущий год, - 56,3 %, в последние 10 лет, включая текущий год, - 73,8 %, в последние 15 лет, включая текущий год, - 81,3 %.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В настоящее время медицинским сообществом пост­травматический гемартроз рассматривается как внутри­суставное кровоизлияние. С этой точки зрения, данный патологический процесс воспалительным не считается. Это происходит скорее потому, что не всегда удаётся вы­явить характерные признаки воспаления во всех компар- таментах сустава. Между тем, стоит обратить внимание на тот факт, что посттравматический гемартроз облада­ет всеми пятью классическими признаками воспаления, в частности, наличием гиперемии, гипертермии, отека, боли, а также изменением функции сустава [25]. По­мимо этого имеется однозначное атрибутивное свиде­тельство, того, что рассматриваемый процесс является воспалением - причиной патологического процесса ста­новится выраженная механическая травма [26].

Внимательное изучение обстоятельств возникно­вения гемартроза дает возможность установить, что посттравматический гемартроз развивается при воз­действии не одного, а двух последовательно воздей­ствующих повреждающих факторов, вызывающих ответную реакцию организма: первого (экзогенного), представляющего собой механический импульс вы­сокой интенсивности, и второго, дополнительного (эндогенного) - кровоизлияния в полость сустава - результата повреждения сосудов синовиального слоя, преимущественно капилляров [27].

Выраженное локальное повреждение, определя­ющее развитие посттравматического гемартроза, яв­ляется точкой отсчета для развития классического (канонического) воспаления, особенностями которо­го являются необходимость остановки действия по­вреждающего фактора, локализация очага процесса и восстановление разрушенных тканей [28]. Важным аспектом становится определение границ очага воспа­ления - внутри синовиального слоя или с переходом с полость сустава и воздейстивем на хрящ и далее на кость. Известно, что при классическом (каноническом) воспалении важная роль в процессе отводится уча­стию сосудистого русла, который должен обеспечить быстрый приток клеток и гуморальных факторов к ме­сту повреждения, активирование, прогресс и ликвида­цию очага разрушения [29]. В случае фиксированного временного промежутка наблюдаемых изменений, а также небольшой амплитуды тканевых реакций, функ­циональное состояние организма может быть возвра­щено к норме в короткие сроки. В таком случае, можно полагать, что воспаление - процесс, направленный на сохранение метаболической целостности тканей и ор­ганов. Очевидно также и то, что должен существовать такой временной момент, а также вид и объем сторон­него вмешательства, которые могут создать предпосыл­ки для возврата воспаления к физиологической норме во избежание формирования осложнений в раннем и отдаленном периодах наблюдения. Данное утвержде­ние может быть подтверждено фактами наблюдения быстрой стабилизации состояния пациентов, а также отсутствием отдаленных последствий повреждающего воздействия при быстрой эвакуации крови из полости сустава. [30]. В целом, можно говорить о возможной обратимости острого воспаления путем блокирования осложнений, включая хронизацию процесса.

В связи с тем, что воспалительная реакция при гемартрозе у пациентов молодого возраста без со­путствующей патологии имеет черты классического (канонического) воспаления наряду с пограничным состоянием экстремальной нормальной физиологии, этим объясняется факт того, что в большей части на­блюдаемых клинических случаев быстрое устранение последствий гемартроза приводит к выраженной нор­мализации функции сустава. Вместе с тем, нередки случаи, когда посттравматический гемартроз встре­чается у больных, уже имеющих другие типы воспа­ления, в этой ситуации исход может зависеть от вида имеющейся воспалительной реакции.

Развитие теории воспаления

С момента первого постулирования основных при­знаков воспаления - реакции тканей организма на флогогены различного происхождения - прошло более 2-х тысяч лет, однако до сих пор не все наблюдаемые процессы могут быть объяснены. Это связано с боль­шим разнообразием клинических проявлений процес­са, которые могут зависеть от объема повреждения, длительности течения, вовлеченности органов или си­стем органов, а также ряда других факторов.

Развивающаяся в настоящее время концепция вос­паления как типового патологического процесса фоку­сируется на изучении особенностей провоспалитель­ных стрессорных реакций отдельных клеток, органов и тканей, а также организма в целом [31] с выделением нескольких общепатологических процессов, связан­ных с тканевым стрессом, включая классическое вос­паление, системное высокоинтенсивное воспаление, хроническое локальное и системное воспаление низ­кой интенсивности [29, 32], низкосортное воспале­ние [33], исследование местных и системных прояв­лений классического (канонического) воспаления [34], а также других дивергенций (табл. 1). Отличительные особенности разных типов воспалительных реакций связываются с распространенностью клеточного и тка­невого стресса, а также с функциональной трансфор­мацией микроциркуляторного русла [35, 36].

Очевидно, что с расширением представлений о вос­палении, как общепатологическом процессе, появляет­ся много новых фактов о вовлечении в реакцию эндо­кринной, нервной, кровеносной и иммунной систем. Репертуар клеток, их рецепторный аппарат, а также синтезируемые цитокины оказываются специфичными для разных локализаций и видов процесса. Есть пред­положение о том, что процесс регулируется таким об­разом, чтобы обеспечить рекрутирование как в очаге, так и за его пределами определенных типов клеток. Для этого используются внеклеточные медиаторы и регуля­торы, включая везикулы, эйкозаноиды (простагланди- ны, лейкотрины и другое), факторы роста, цитокины, комплемент. Широкий круг факторов определяет то, какие клетки и медиаторы примут участие в процессе. По-видимому, этим и может объясняться разнообразие встречающихся вариантов воспаления.

Таблица 1

Виды воспалительных реакций с точки зрения теории воспаления согласно литературным данным [29, 31, 32]

Виды стресса и проявления стрессорных реакций		Соотношение между повреждением и ответом организма	Вариант нарушения функционирования	Внешние признаки (на уровне целостного организма)	Внутренние признаки: в очаге процесса (локальные проявления)	Внутренние признаки: вне очага процесса (системные проявления)
Клеточный стресс	Повседневная жизнедеятельность	Воздействие силы (один мощный индуктор или комбинация слабых) соответствует потенциальному ответу организма	Мягкое нарушение (физиологическое)	Нивелируются	•        Ответ на повреждение ДНК •        Появление стрессорных миниРНК •        Стресс эндоплазматического ретикулума • Митохондриальный стресс •        Лизосомальный стресс (аутофагия) •        Оксидантный стресс •        Формирование внутриклеточной сети сигнальных путей •        Появление рецепторов стресса •        Синтез белков теплового шока •        Синтез АТФ •        Образование инфламмосом	Ограничены порогом нормальных значений
Тканевой стресс	Низкосортное воспаление	Воздействие силы низкой интенсивности соответствует адекватному ответу организма	Кратковременный адаптивный стресс тканей (процесс низкой интенсивности)	Боль	•        Локальные проявления связаны со скоплением фагоцитов •        Широкое вовлечение рецепторов- мусорщиков •        Распознавание относительно низких концентраций PAMP и DAMP, абберантных метаболитов •        Аллостаз •        Отсутствие экссудативно-сосудистых реакций •        Не приводит к возникновению очага воспаления	Могут возникать при прогрессировании
	Каноническое (классическое) воспаление	Воздействие локальной силы высокой интенсивности больше возможного ответа организма (защитная реакция с возможностью остановить процесс разрушения)	Грубое нарушение (изменение функции)	•        Боль •        Гиперемия •        Отек • Гипертермия •        Мышечный спазм •        Изменение функции	•        Ограниченный очаг основного процесса •        Миграция фагоцитов, которые инфильтрируют ткани •        Участие микрососудистого русла, отек тканей, экссудативная реакция •        Участие лимфоидной ткани (хемокины, поляризация лимфоцитов, иммунные комплексы)	Допороговая активация (обратимый тканевой стресс): •        печени (синтез БОФ) •        костного мозга (образование моноцитов-макрофагов) •        лимфоузлов (дифференцировка лимфоцитов) •        медиаторные реакции •        ферментативные • гемостазиологические •        гормональные (кортикостероиды, катехоламины)
	Предсистемное воспаление	Непродолжительный баланс между разрушающим фактором и ответом организма; существенное влияние не самого повреждающего фактора, а наличия факта предшествующего воспаления	Нарушения в течение непродолжительного времени (от нескольких часов до нескольких дней), переход на другой качественный уровень	•        Боль •        Гиперемия •        Отек • Гипертермия •        Мышечный спазм •        Изменение функции	•        Генерализованная индуцибельная продукция цитокинов и других регуляторных стресс­молекул •        Внутрисосудистая активация комплемента и различных типов лейкоцитов •        Системная дегрануляция тучных клеток • Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови	•        Системные микроциркуляторные расстройства •        Повреждение значительных участков тканей, •        Недостаток перфузии, •        Наличие инфекционного агента
	Хроническое системное воспаление низкой интенсивности	Воздействие внешней силы сопоставимое с ответом организма; развивается отсроченный ответ, которого недостаточно для развития классического или системного воспаления	Пролонгированное во времени воздействие одного или нескольких факторов невысокой интенсивности сверх физиологического порога	•        Нет гиперемии •        Нет отека •        Нет выраженной лейкоцитарной инфильтрации • Ситуативная оценка	•        Постепенное накопление повреждений генома, изменение протеомики и метаболомики •        Вовлечение в процесс клеток паренхимы и стромы •        Снижение участия профессиональных клеток воспаления •        Появление специфических индукторов воспаления	•        Делокализация процесса •        Невысокая активность процесса (пограничные значения нормы и патологии): •        в печени (синтез БОФ) •        медиаторных реакций (цитокины) •        признаки дисфункции органа развиваются медленно •        ускоряются процессы старения •        нет связи с выраженными проявлениями хронического классического воспаления •        могут проявляться метаболическим синдромом, чаще с сахарным диабетом 2 типа, нейродегенерацией и хронической сердечной недостаточностью
	Острое системное воспаление	Системное повреждение сопоставимое с локальным повреждением. Сила повреждающего фактора преодолевает буферные барьеры, препятствующие системной активации провоспалительных механизмов	Системные нарушения метаболизма, перевод программных механизмов из очага воспаления на системный уровень	• Септический шок •        Острый респираторный дистресс­синдром, •        ДВС-синдром	•        Выход в кровоток PAMP и DAMP •        Внутрисосудистый гемолиз •        Реакция тучных клеток •        Синтез цитокинов •        Патологическая активация внутрисосудистых лейкоцитов, моноцитов/макрофагов •        Накопление токсинов •        Увеличение в крови тромбина, анафилоксинов комплемента •        Внутрисосудистый ЫЕТоз •        Критические изменения гомеостаза, связанные с гипертермией, гипоксией, осмотической резистентностью, соотношением молекул энергетического баланса (АМФ/АДФ/АТФ)	•        Органные дисфункции •        Деструкция тканей •        Критические микро- и макрогенамические нарушения •        Системная активация эндотелиоцитов •        Микротромбоз посткапиллярных венул •        Внутрисосудистая активация комплемента и гемостаза •        Дисфункция иммунной системы •        Токсическое накопление медиаторов воспаления в крови •        Системная дегрануляция мастоцитов

Примечание: АМФ/АДФ/АТФ - аденозинмонофосфат/аденозиндифосфат/аденозинтрифосфат; АТФ - аденозинтрифосфат; БОФ - белки острой фазы; ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание; ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота; РНК - рибонуклеино­вая кислота; DAMP - danger-associated molecular patterns, дистресс-ассоциированные молекулярные паттерны; NET - neutrophil extracellular traps - внеклеточные ловушки нейтрофилов; PAMP - pathogen-associated molecular patterns, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны

В клинической практике дифференциация наблю­даемых типов воспаления является одним из ключевых моментов, позволяющих оценить не только состояние пациента в процессе лечения, но прогнозировать вид и возможные сроки появления осложнения.

Несомненно важным становится детальное рас­смотрение различных аспектов повреждения клеток и тканей сустава при посттравматическом гемартрозе с целью их комплексной оценки и определения типа воспалительной реакции.

Повреждения, вызываемые эритроцитами и их компонентами

Наиболее массированный удар по физиологиче­ским реакциям тканей нормального сустава наносят многочисленные кровяные тельца, появляющиеся в ре­зультате травмы. Эритроциты, попадающие в полость при кровоизлиянии, подвергаются гемолизу с высво­бождением гемоглобина, гемина, железа.

Токсические реакции гемоглобина реализуются че­рез прооксидантные и провоспалительные механизмы, приводящие к потреблению эндотелиальными клетка­ми оксида азота (NO) с развитием эндотелиальной дис­функции. Продукты разрушения гемоглобина уменьша­ют и истощают резерв NO, изменяя вазодилатацию [37].

Одним из механизмов снижения токсичности ге­моглобина является его связывание с гаптоглобином, синтезируемым клетками печени, что является прояв­лением системных реакций при классическом (канони­ческом) воспалении. Избыток гемоглобина, неспособ­ность связаться в комплексы с гаптоглобином может приводить к образованию metHb (метгемоглобина), со­держащего Hb-Fe³+ (гемоглобин-железо), с высвобож­дением гемина - основного продукта окислительных реакций. Этот процесс сопровождается переносом ре­активного порфирина на клеточные мембраны или рас­творимые белки плазмы. Освободившийся гемин вы­ступает в качестве лиганда молекулярных сигнальных взаимодействий, развивая цитотоксическую и воспали­тельную активность, повреждая сосуды [37]. Свобод­ный гемин может избирательно связываться с клеточ­ными рецепторами, ДНК(дезоксирибонуклеиновая кислота)-связывающими факторами и ферментами. Значение этого потенциала связывания заключается в изменении клеточного метаболизма и транскрип­ции генов. При интеграции гемина внутрь клетки, это соединение нейтрализуется гем-оксигеназами 1 и 2 с выделением железа и монооксида углерода (СО), оказывая противовоспалительное, антиоксидантное и антиапоптотическое действие [37]. Установлено влия­ние гемоглобина на способность синовиальных тканей продуцировать активаторы плазминогена и матрикс- ные металлопротеиназы, играющие важную роль в де­градации суставного хряща. В частности, добавление гемоглобина в культуру синовиальных клеток суста­ва человека, приводит к заметному повышению фи­бринолитической и желатинолитической активности. При этом, фибринолитическая активность обуслов­ливается увеличением активности uPA (urokinase-type plasminogen activator, активатор плазминогена уроки- назного типа), а желатинолитическая - повышенным содержанием ММР-2 (матриксная металлопротеиназа, matrix metalloproteinase) и MMP-9 [38]. Участие ре- цепторов-мусорщиков не позволяет должным образом инактивировать чрезмерное количество появляющего­ся свободного гемоглобина, железа, гемина. Это вы­зывает развитие окислительного стресса, повреждение эндотелия сосудов, нарушение микроциркуляции, ми­кротромбообразование, образование активных форм кислорода, провоспалительные процессы [37]. Дли­тельное нахождение эритроцитов в полости сустава при отсутствии их поглощения макрофагами приводит к накоплению железа в виде отложений синовиально­го гемосидерина с активацией воспаления, пролифе­рации, ангиогенеза [39]. В эксперименте установле­но, что отложение железа в синовиальной оболочке с последующим развитием воспалительной реакции сохраняется до 8 недель. Иммобилизация может пре­пятствовать удалению гемосидерина, продлевая сроки «гемосидеринового» воспаления. Воспаление в этих случаях подтверждается присутствием CD68 + (кла­стер дифференцировки, cluster of differentiation)-клеток в синовиальной оболочке с увеличением популяции этих клеток через 1 месяц и возвращением к норме через 2 месяца наблюдения. Влияние кровоизлияния в сустав на воспаление уменьшается через 4 недели, после чего основной причиной воспаления может ста­новиться иммобилизация [22, 37].

В результате ранее проведенных исследований получены данные о том, что железо участвует в не­скольких механизмах, приводящих к синовиальному воспалению [40]. 

Считается, что отложение железа (гемосидероз) может быть необратимым и служить постоянным триггером воспалительной активности в синовиальной среде макрофагов в дальнейшем [21]. Другим механизмом повреждения, связанным с воз­действием компонентов эритроцитов, может быть ак­тивация окислительного стресса железом, приводя, как было указано ранее, к разрушению хряща [41]. Актив­ные формы кислорода, в частности перекись водорода (H₂O₂) начинают синтезироваться активированными мононуклеарами и хондроцитами. В присутствии поступаемого железа наличие H₂O₂ приводит к образо­ванию высокотоксичных гидроксильных радикалов, стимулируя апоптоз хондроцитов с последующим не­обратимым изменением хрящевой ткани. Среди других особенностей стоит отметить, что отложение железа приводит к увеличению экспрессии генов, связываю­щих белок р53 (protein) [39], инициируя изменение ре­гуляции клеточного цикла.

Гем, продукт распада эритроцитов, также может ак­тивировать провоспалительные медиаторы, оказывая патологическое воздействие на хрящ и синовиальную оболочку [16]. 

Гем способствует выработке активных форм кислорода, нарушая баланс эндотелиальных вазо- дилататоров и вазоконстрикторов. Данный процесс явля­ется фактором формирования коагулопатии [37]. Гемо- пексин - гем-связывающий гликопротеин плазмы, белок второй линии защиты (помимо гаптоглобина), вовлекая в воспалительный ответ клетки печени, ингибирует по­следствия гемолитического повреждающего действия токсичных компонентов крови, особенно предотвращая попадание гема в эндотелиальные клетки [37].

В настоящее время изучаются сведения, подтверж­дающие, что циркулирующие эритроциты являются основным источником IL-33, члена суперсемейства цитокинов IL-1, который высвобождается при гемо­лизе, вызывая каскад активации различных цитоки­нов, способствуя, таким образом, патогенезу воспа­ления [42]. Есть данные, что из эритроцитов может высвобождаться фактор активации тромбоцитов, экс­понируя фосфатидилсерин на клеточную поверхность, нарушая, таким образом, взаимодействие эритроци­тов с эндотелием [37]. Еще одним важным следстви­ем разрушения эритроцитов является высвобождение MIF(фактора ингибирования миграции макрофагов, macrophagemigrationinhibitoryfactor). В последние годы стало очевидным, что эритроциты являются ос­новным резервуаром этого фактора - ферментативно и хемотаксически активного цитокина, одного из очень мощных воспалительных медиаторов иммунной систе­мы [37, 43]

В целом, к установленным к настоящему моменту потенциальным последствиям присутствия свободно­го гемоглобина в суставной полости можно отнести радикальные кислородные реакции, окислительный стресс, локальную вазоконстрикцию, провоспалитель­ные нарушения клеточного метаболизма, повреждение тканей, воспалительные инфильтраты, высвобождение церамидов, дисфункцию эндотелиальных клеток, по­вреждение сосудов, эриптоз, дисфункцию мезенхи­мальных стволовых клеток, боль [37].

Также стоит отметить, что имеются эксперимен­тальные данные, показывающие, что эритроциты мо­гут исчезать из полости сустава самостоятельно в тече­ние 48 часов, не вызывая рекрутирования макрофагов [21]. При этом отмечается, что полученные сведения могут не отражать существующих значительных рас­хождений между степенью воздействия крови на хрящ in vivo и in vitro.

Биохимические изменения

Внутрисуставное кровоизлияние является причи­ной значительного повышения уровня протеогликанов в суставном хряще, при котором поверхность сустава становится более фибриллированной со снижением числа хондроцитов в поверхностных участках хряще­вой ткани [44].

Несущие свойства суставного хряща обеспечи­ваются большими и сильно заряженными боковыми цепями гликозаминогликанов. Развивающееся вос­паление приводит к снижению устойчивости хряща: большие агрегаты аггрекана расщепляются агре- каназами. Последние являются членами семейства цинкзависимых ферментов ADAMTS (disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs, дезин- тегрин и металлопротеиназа с тромбоспондиновыми мотивами) в составе металлопротеиназ. Основными аггреканазами, ответственными за деградацию аггре- кана, являются ADAMTS-4 и ADAMTS-5. Установле­но, что после травмы коленного сустава в синовиаль­ной жидкости увеличиваются фрагменты аггрекана, образующиеся в результате расщепления домена CS-2 (chondroitin sulfate, хондроитинсульфат). Расщепление в IGD (aggrecan interglobular domain, межглобулярный домен аггрекана) происходит после расщепления до­мена CS-2. Таким образом, из поврежденного хряща посредством ADAMTS-9 появляются фрагменты, со­держащие G3 (globular domain, глобулярный домен). Этот домен G3 участвует в связывании C1q и C3 факто­ров комплемента, активируя классический и альтерна­тивный пути воспаления. Таким образом, ADAMTS-9 играет важную роль в регуляции комплемента при вос­палении в суставах [45].

Также при посттравматическом гемартрозе было по­казано изменение концентрации сульфатированных гли- козаминогликанов (sGAG), располагающихся как на по­верхности клеток, так и во внеклеточном матриксе при исследовании жидкости, аспирированной из коленного сустава. А, как известно, между изменением синтеза коллагеновых белков и воспалением существует тесная взаимосвязь, в частности экссудация. Уровень sGAG к 1-ым суткам после травмы, согласно этим данным, возрастал до верхней границы нормы, а на 2-23 сутки концентрация превосходила уровень, наблюдаемый у здоровых индивидуумов, в 5 раз [46]. Уровень ARGS- фрагмента аггрекана (ARGS-neoepitope aggrecan), хря­щевого специфичного протеогликанового ядерного бел­ка, увеличивался в аспирате коленного сустава в течение нескольких часов после травмы, достигая верхней гра­ницы нормы. На следующий день после травмы концен­трация возрастала в 1,5 раза, с 2 по 23 день - удержива­лась на стабильно высоком уровне, превышая значения интактных суставов в 23 раза [46].

Экспериментально доказано, что 4-дневное воз­действие на хрящевую ткань значительным объемом крови (в соотношении 1:1) приводило к длительному ингибированию синтеза протеогликана хрящевого ма­трикса, а также к длительному снижению содержания протеогликана в самой ткани, приводя в долгосрочной перспективе к дегенеративным изменениям хряща [47]. Ингибирование синтеза протеогликана, вызванное воз­действием крови, сгустков крови и комплексом сопут­ствующих факторов кровотечения в суствной щели на хрящевую ткань, оказывалось обратимым в зависимо­сти от продолжительности воздействия. Установлено, что после однодневного контакта хряща с кровью на­блюдалась почти полная обратимость ингибирующих эффектов, после двухдневного воздействия - 65 % ин­гибирование синтеза протеогликана; 3-4-х дневное воз­действие крови не показало значительного восстанов­ления синтеза в отсутствие крови [47]. При 12-дневном воздействии крови отмечено полное подавление синте­за протеогликана в эксперименте [47]. Также выясне­но, что комбинация из эритроцитов и мононуклеаров среди всех компонентов цельной крови наибольшим образом приводила к дозозависимому необратимому ингибированию синтеза протеогликанов хрящем [48].

Некоторыми авторами показано, что комбинация системы плазминоген-плазмин, MMP и ферментов се­мейства ADAMTS может значительно разрушать вне­клеточный матрикс.

 В роли индуктора экспрессии uPA, MMP-2 и MMP-9 фибробластами выступает гемогло­бин. Повышенные уровни аггреканаз, желатинолити­ческих и фибринолитических ферментов после стиму­ляции гемоглобином могут, по крайней мере частично, способствовать деградации внеклеточного матрикса суставного хряща [49], а MMP активируются кровью в прямой зависимости от времени воздействия. Удаление крови в последующем не останавливает этот процесс. Также установлено, что активность MMP удваивается в течение 12 дней после аспирации крови в случаях, когда отмечалось однодневное воздействие [47].

Несмотря на рассматриваемые повреждения хря­щевой, а не костной ткани, в синовиальной жидкости иногда фиксируются изменения концентрации SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine, секретируе- мого белка кислого и богатого цистеином) - маркера синтеза и сборки костного коллагена I типа, а также OPN (osteopontin, остеопонтина), регулятора минера­лизации костного матрикса, что связывают с актива­цией эндотелиальных клеток и макрофагов в ответ на повреждение ткани, а также с увеличением деградации костного матрикса со временем после травмы [46].

Невозможно напрямую оценить, как ведет себя кровь в суставе в первые сутки при гемартрозе, подвергается ли она свертыванию или нет. Если коагуляция есть, то в какой степени и как быстро происходит свертывание? 

Чтобы оценить возможное влияние, эффекты свертыва­ющейся крови сравнивали с эффектами несвертываю­щейся крови. Получены сведения, что вне зависимости от коагуляции / некоагуляции биожидкости различий во влиянии крови на хрящ выявлено не было [47].

В целом, изучение биохимических реакций с уча­стием различных метаболитов при посттравматиче­ском гемартрозе является важным ввиду того, что суставной хрящ в результате трансформации может подвергаться необратимому повреждению с дегенера­тивным изменениям сустава [47, 50].

Интересно, что при индуцированном эксперимен­тальном гемартрозе было выявлено повреждение кон­тралатерального хряща, что наводит на мысль о том, что данный процесс вызывается системными модуля­торами (признаки системного воспаления), которые активируются интрасуставным кровотечением. Более того, в качестве причины контрлатерального повреж­дения предлагается нейрогенное воспаление [51]. Местные воспалительные процессы индуцируют ло­кальную нейрогенную стимуляцию, которая может вызвать двусторонний ответ нервной системы, при­водящий к двусторонней дегенерации хряща. Не ис­ключается участие и аутоимунных механизмов в связи с тем, что некоторые протеогликаны изолированы от иммунной системы, а при контакте с кровью вызывают аутоиммунный ответ [52].

Также полученные в ранее проведнных исследова­ниях данные позволяют предположить, что использо­вание контралатерального колена в качестве контроля при проведении научных исследований ставится под сомнение ввиду того, что повреждения в противопо­ложном хряще наблюдаются вплоть до 16-тых суток после индуцированного гемартроза [52].

Дополнительно необходимо отметить, что короткий контакт хряща с кровью - до двух суток - может на­блюдаться без развития воспаления, если повреждение ткани не очень сильное.

Изменение клеточного состава синовиальной жидкости при гемартрозе

Экспериментальное изучение аспирата содержимого коленного состава при посттравматическом гемартрозе показало, что в первые сутки после травмы в синовиаль­ной жидкости увеличивается популяция M1 моноцитов, объем которой в 6 раз превосходит количество подоб­ных клеток в норме. Вторые сутки после повреждения связывают с ростом M2 популяции моноцитов, которая к этому моменту в 2,5 раза превосходит число аналогич­ных клеток у здоровых индивидуумов [53]. Различные популяции макрофагов / моноцитов способны секретировать противовоспалительные факторы и хондрогенные цитокины, ингибирующие воспаление, способствуя восстановлению хряща. Между тем, они же могут ини­циировать фиброз тканей: стимулировать деградацию хряща через матриксные металлопротеиназы, тем са­мым пролонгируя воспаление и останавливая хондро- генную дифференцировку стволовых клеток [24]. В частности, ранее продемонстрировано, что моноциты / макрофаги в популяции мононуклеарных клеток вме­сте с эритроцитами, присутствующими в гематоме, ответственны за необратимое ингибирование синтеза матрикса. Небольшие количества IL-1, который выраба­тывается активированными моноцитами / макрофагами, увеличивают выработку перекиси водорода хондроцитами. При этом, перекись водорода вступает в реакцию с железом гемоглобина из поврежденных и фагоцити­рованных эритроцитов, что приводит к образованию гидроксильных радикалов вблизи хондроцитов, которые вызывают апоптоз хондроцитов и, как следствие, необ­ратимое подавление синтеза хрящевого матрикса [47].

Реакция синовиоцитов

Установлено, что макрофаги синовиальной оболочки после кровотечения поглощают и удаляют из суставной жидкости компоненты крови, включая токсичное желе­зо (Fe²+) [54], таким образом, фагоцитируя кровь, клетки синовиальной ткани снижают негативное воздействие на ткани сустава [47]. Вместе с тем, есть данные, что синовиальная ткань может усиливать повреждение хря­ща, внося свой вклад в воспалительные реакции путем смены поляризации макрофагов. Даже низкие дозы гемоглобина индуцируют экспрессию ADAMTS-5 и ADAMTS-9 синовиальными клетками [45].

Ранее на экспериментальной модели гемартроза было показано, что начальный этап кровоизлияния в сустав сопряжен с гипертрофическими изменениями и пролиферацией синовиальной ткани, фиксируется неоваскуляризация, а также периваскулярная острая воспалительная реакция. В терминальной стадии ге­мартроза отмечается разрушение суставного хряща, появление суставного выпота, образование фиброзной ткани и вторичный остеоартроз [49].

Считается, что синовиоциты обоих подтипов (фи­бробласты и макрофагоподобные синовиоциты) могут экспрессировать высокие уровни инфламосомы NLRP3 (nucleotide-binding oligomerization domain, leucine rich repeat and pyrin domain containing, нуклеотид-связыва- ющий домен олигомеризации, содержащий повторы, богатые лейцином, и пириновый домен) при повреж­дении, что является признаком наличия клеточного провоспалительного стресса [55].

Реакция хондроцитов

Установлено, что контакт хряща с кровью приво­дит к апоптозу хондроцитов [56], однако в связи с тем, что суставной хрящ не васкуляризирован и не содер­жит фагоцитов, можно ожидать, что апоптотические тельца, образующиеся при разрушении хондроцитов суставной поверхности, поглощаются клетками сино­виальной мембраны. Фагоцитарные реакции характер­ны для воспаления.

Вслед за травмой хондроциты начинают выраба­тывать ММР и агреканазы - ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс. Активация опосредуется раз­личными путями: через NF-kB (nuclear factor kappa- light-chain-enhancer of activated B cells, ядерный фактор «каппа-би») и MAP киназы (mitogen-activated protein kinase, митоген-активируемая протеинкиназа), синтез активных форм кислорода, организуемый митохондри­ями. Деградирующие протеазы постепенно разрушают коллагеновую сеть, способствуя потере протеогликанов и приводя к деструктивным изменениям в матрице, что, в свою очередь, влияет на функцию хондроцитов. Счи­тается, что это переключение, при котором хондроциты снижают выработку необходимых белков внеклеточно­го матрикса (ВКМ) и увеличивают выработку неблаго­приятных ферментов, связано с изменением функций митохондрий. Травма также приводит к увеличению перекрестных помех между хрящом и окружающими тканями сустава, такими как субхондральная кость и синовиальная оболочка. Последняя является централь­ным источником факторов острого воспаления, так как быстро инфильтрируется активированными иммунны­ми клетками в ответ на повреждение сустава [55]. Уста­новлено также, что клетки зоны пролиферации костной ткани и суставные хондроциты могут секретировать в гематому факторы роста и цитокины [18].

Неровная поверхность и неоднородность хряща вну­три сустава вследствие поврежедения компонентами крови делают распределение напряжения и давления жидкости в ткани неравномерным, при этом экспрессия генов может различаться в разных местах в зависимости от величины, частоты и времени нагрузки. Существует критический верхний и нижний порог нагрузки для за­пуска экспрессии определенных генов. Установлено, что хондроциты реагируют на изменяющуюся нагруз­ку, включая гидростатическое давление при движениях механическим и осмотическим стрессом, растяжением мембраны. Очевидно, что давление может изменяться и при движении суства в норме, однако патологические изменения сопряжены с более выраженными нагрузка­ми. Процессы опосредуются вовлечением мембранных ионных каналов переходного рецепторного потенциала TRPV1, TRPV4, TRPC3 и TRPCl (TRP - transient receptor potential, V - vanilloid, ванилоидные, C - canonical, ка­нонические), среди которых TRPV1 служит преобра­зователем гидростатического давления в хондроцитах. Однако ингибирование TRPV1 не полностью подавля­ет эффекты гидростатической нагрузки на продукцию S-GAG в хондроцитах [57]. Ряд ионных каналов опосре­дует воспалительные реакции.

Местная иммунная реакция

В суставной щели со стороны гемартроза при ор­ганизации гематомы в течение первых 24-х часов фор­мируются фибриновые сети и коллагеновый матрикс, которые служат лишь каркасом для инфильтрирую­щих клеток (лейкоцитов, фибробластов). Интактные суставные поверхности (в условиях небольшого кро­воизлияния) препятствуют проникновению в гемато­му ключевых сигнальных факторов, регулирующих минерализацию коллагена и остеогенную дифферен- цировку мезенхимальных стволовых клеток (МСК). Большое количество макрофагов мигрирует к месту повреждения для немедленного удаления дебриса, не­кротических тканей в месте повреждения в течение ближайших 48-96 часов [18]. Очаг гемартроза в тече­ние первых суток имбибируется значительным коли­чеством нейтрофильных гранулоцитов. Наблюдается активный иммунный ответ, активированный через Т-клеточный рецептор, костимуляцию Т-лимфоцитов и хемотаксис. Отмечаются признаки выраженной воспа­лительной реакции [18]. На этом этапе несколько генов имеют более высокую экспрессию, например, CD86 - костимулирующий сигнал для активации Т-клеток, MRC1 (mannose receptor C-type 1, рецептор маннозы C-типа 1), способствующий эндоцитозу гликозилиро- ванного белка и коллагена в макрофагах, и CD163 (уча­ствующий в любых фагоцитарных реакциях, а также в фагоцитозе гемоглобин/гаптоглобинового комплекса, регулируя клиренс гемоглобина из кровотока) [58].

Изменение синтеза цитокинов

Активация синовиальной оболочки при посттрав­матическом гемартрозе влияет на хрящевую ткань путем продукции провоспалительных цитокинов и протеиназ, разрушающих матрикс хряща [59]. Синте­зируемый хондроцитами и синовиоцитами IL-6 - ме­диатор острофазового ответа - обладает потенциалом инициировать не только повреждение сустава, а также сенсибилизировать ноцицепторы [60].

Показано, что нагруженная железом синовиальная ткань синтезирует TNF-a (tumor necrosis factor, фактор некроза опухоли), INF-y (interferon, интерферон), IL-1 и IL-6. Их индукция осуществляется рецепторным ак­тиватором RANKL. Этот механизм связан с усилением воспаления и увеличением экспрессии myc синовиаль­ными фибробластами [39]. Кратковременное воздей­ствие кровью, приводящее к дозозависимому ингибиро­ванию синтеза протеогликана, не зависит от продукции IL-1 и TNF -а [61]. 

Кровоизлияние в сустав увеличивает экспрессию нейтрофилами, хондроцитами, синовиаль­ными фибробластами ММР-8 и MMP-13 - эндопептидаз коллагена II типа - основы суставного хряща. MMP-8 взаимодействует с цитокинами, поддерживающими вос­палительный процесс, способствуя хронизации патоло­гии. Установлено, в частности, что экспрессия MMP-13, возрастающая через 2 недели после травмы, остается высокой до 1 месяца наблюдения. Более того, повышен­ная экспрессия TNF-а через 14 дней после появления гемартроза, по-видимому, поддерживает высокую экс­прессию матриксных металлопротеиназ, поддерживаю­щих воспаление [22].

Показано, что воспалительные цитокины (TNF-a, IL-1 и IL-6), синтезируемые M1 макрофагами, разруша­ют хондроциты, ингибируют синтез колагена II и глико- заминогликанов, стимулируя выработку ММР-1, ММР-3, ММР-13, ММР-9, ADAmTs и COX-2 (cyclooxygenase, циклооксигеназа), которые являются протеолитически­ми ферментами [62]. В аспирате коленного сустава при гемартрозе наблюдается изменение концентрации IL-1 р до 10,9 пг/мл (при установленной норме 0,1-4,4 пг/мл), IL 6 - до 3386,4 пг/мл (норма - 0,1-503,9 пг/мл), IL-8 - до 163,1 пг/мл (норма - 2,1-421,9 пг/мл), TNF-a - до 8,7 пг/мл (норма - 0,4-9,8 пг/мл) [46]. При этом ана­лиз временной мобильности уровня цитокинов по­казывает, что наибольшая концентрация IL-1 р, IL-6, IL-8 и TNF-a может наблюдается на 1-е сутки после повреждения. Содержание этих цитокинов превышает нормальные значения начиная с первого дня травмы и остается в разной степени повышенным до 23 дня на­блюдения. По мнению авторов исследования, задержка максимума реакции цитокинов на 24 часа имеет клини­чески важное значение для рассмотрения вмешатель­ства, направленного на подавление начального воспа­ления [46].

Молекулярные механизмы реакции

Обнаружено, что на первые сутки после крово­излияния в сустав отмечается активизация POSTN (periostin or osteoblast-specific factor OSF-2, периостин), гена специфически экспрессирующегося в тка­нях, богатых коллагеном, связанная с повышенным механическим напряжением [18]. POSTN действует как структурный компонент матрикса, регулирующий перекрестное связывание коллагена, играющий важ­ную роль в реакциях тканей на нагрузку [63]. POSTN считается ключевым белком внеклеточного матрикса, необходимым для репаративных процессов. Его другая важная роль заключается в содействии формированию периостальной мозоли. Сигналлинг в этом случае осу­ществляется из недифференцированных мезенхималь­ных клеток и незрелых преостеобластов периосталь­ных тканей [64].

Реакция сосудов

Кровь и, в частности, тромбоциты оказывают пря­мое влияние на проницаемость синовиальных венул и капилляров, снижая барьерную функцию как минимум до 16 часов после кровоизлияния, что является важным фактором в развитии воспалительной реакции [39].

Гиперваскуляризация вследствие высоких кон­центраций железа при посттравматическом гемартро­зе приводит к расширению синовиальной выстилки и подсиновиальной ткани мембраны, приводя к че­тырехкратному увеличению митотической актив­ности синовиальных клеток и пиноцитоза эндоте­лиальными клетками. 

Следствием этого становится появление зрелого коллагена между эндотелиальными клетками, перицитами и слоями перицитов, а также железосодержащими мононуклеарными клетками че­рез 8-24 часа [39]. 

Помимо этого, появление в очаге повреждения факторов ангиогенеза VEGF (vascular endothelial growth factor, фактора роста эндотелия со­судов), PDGFB (platelet derived growth factor subunit B, бета-фактора роста тромбоцитов), а также неоваскуля­ризация способствуют росту концентрации кислорода в хрящевой ткани, вызывая старт дегенеративных про­цессов. 

Ведь именно незапланированная оксигенация нарушает метаболизм хрящевой ткани [65].

Установлено также, что повышенное внутрикапсу­лярное давление, вызванное кровотечением в сустав, в конечном итоге превышает давление капиллярной перфузии, что приводит к повторным гипоксически-ре- перфузионным повреждениям, генерации ROI (reactive oxygen intermediates, промежуточные соединения реак­тивного кислорода) и супероксидных радикалов сино- виоцитами [39].

Осложнения и их возможные причины с точки зрения теории воспалени

В настоящее время среди возможных осложнений посттравматического гемартроза выделяют несколько основных, среди которых чаще всего в клинической практике встречаются остеоартрит, синовит, анкилоз.

Остеоартрит как моноартикулярное заболевание развивается при перенесенном посттравматическом гемартрозе [66]. Известно, что не только непосред­ственно травма определяет риск развития остеоар­трита. 

Митохондриальная дисфункция, молекулярные паттерны, связанные с повреждением, цитокины, ме­таболиты, биоактивные липиды, простагландины, про­межуточные продукты цикла трикарбоновых кислот и кристаллы в синовиальной оболочке активируют сино­виальные клетки и опосредуют синовиальное воспале­ние. Другим объективным фактором трансформации посттравматического гемартроза в остеоартрит явля­ется наличие избыточной массы тела, сахарного диа­бета 2 типа, активация программы старения, играющих важную роль в патогенезе остеоартрита [67]. С разви­тием остеоартрита связывают реакцию молекулярных белков синовиальной жидкости на острую травму колена, наиболее выраженную для MCP-1 (monocyte chemoattractant protein, моноцитарный хемотоксиче­ский протеин) и IL-6, через 2 месяца после травмы. Одними из факторов развития остеоартрита также является изменение концентрации IL-6, IL-8, MMP-1, MMP-2 и MMP-3 в синовиальной жидкости [68]. До­полнительно установлено, что травма индуцирует формирование гетерогенной микросреды, богатой им­мунными клетками, состоящими преимущественно из Т-лимфоцитов с множественными фенотипами Th (T-helper, Т-хелпер). Из всех подмножеств CD4 Th1, Th2 и Th17 становятся доминирующими популяциями, эти фенотипы сходны с Th-клетками, обнаруживаемыми у пациентов с прогрессирующим остеоартритом [69]. Рассматривая остеоартрит как осложнение посттрав­матического гемартроза можно полагать, что развива­ется этот процесс, по-видимому, в тех случаях, когда в организме на момент травмы уже реализуется меха­низм хронического системного воспаления низкой ин­тенсивности: например, атеросклероза, сахарного диа­бета 2 типа, аутоиммунного заболевания, программы старения. В этом случае острое течение классического (канонического) воспаления трансформируется в хро­ническое системное воспаление, приводя к постепен­ному разрушению хрящевой ткани суставов.

Другим осложнением посттравматического гемар­троза может быть синовит, который также нередко встречается [70]. При специфическом и неспецифиче­ском артрите/синовите синовиальная жидкость быва­ет представлена преимущественно нейтрофильными гранулоцитами, редко лимфоцитами. При инфициро­вании содержимого суставной полости различными инфекционными агентами может возникать гнойный артрит [71]. При септическом артрите преобладание полиморфноядерных клеток в синовиальной жидко­сти сопровождается выраженным лейкоцитозом [72]. Объективную информацию об активности процесса, возможном инфекционном агенте, результатах подбо­ра антибактериальной терапии, оценке необходимо­сти хирургического вмешательства нередко получа­ют, опираясь на данные лабораторного исследования синовиальной жидкости, полученной путем артро- центеза [73]. 

Рассматривая синовит в позиции теории воспаления необходимо дифференцировать призна­ки низкосортного воспаления, хронического течения классического воспаления и предсистемного воспа­ления (гнойный артрит). В таком случае становится возможным применения адекватной тактики лечения пациента в современных условиях.

Достаточно редким осложнением посттравматиче­ского гемартроза является анкилоз, при котором но­вообразование кости является не физиологическим, а патологическим, поскольку остеогенез замещает нормальную структуру сустава без процессов ремо­делирования. Остеобласты, происходящие из мезен­химальных стволовых клеток, являются единственны­ми костеобразующими клетками в очаге травмы. Для формирования анкилоза, также как и при физиологи­ческом ремоделировании, используются те же сиг­нальные молекулы и пути, например, BMP (bonemorphogenicprotein, костный морфогенетический белок) и Wnt(комбинация Wg+Intбез расшифровки, устоявшееся выражение). Фиброзный анкилоз сопря­жен с затяжной фазой гематомы и нарушением фор­мирования хрящевой ткани. При фиброзном анкилозе наблюдаются значительно более низкие уровни экс­прессии мРНК (матричной рибонуклеиновой кисло­ты), HIF-1a (hypoxia-induciblefactor, фактора, индуци­руемого гипоксией), VEGF (vascularendothelialgrowthfactor, фактора роста эндотелия сосудов), VEGFR-2 (receptorVEGF, рецептора фактора роста эндотелия сосудов), SDF-1 (stromalcell-derivedfactor, стромаль­ного клеточного фактора), Ang-1 (angiopoietin, ангио- поэтина), Tie-2 (tyrosinekinase, тирозинкиназы), vWF (vonWillebrandfactor, фактора Виллебранда), CYR-61 (cysteine-richangiogenicinducer, обогащенного цистеи­ном ангиогенного индуктора), FGF-2 (fibroblastgrowthfactor, фактора роста фибробластов), TIMP-1 (tissueinhibitorofmetalloproteinase, тканевого ингибитора ме­таллопротеиназ), MMP-2 и MMP-9, чем при костном. Ангиогенез и остеогенез тесно интегрированы: VEGF, продуцируемый клетками-предшественниками остео­бластов, стимулирует дифференцировку остеобластов посредством интракринного механизма. В связи с этим установлено, что ангиогенез определяет исход травмы: повышенная неоваскуляризация в суставной щели спо­собствует остеогенезу, что в конечном итоге приводит к костному анкилозу [74]. Еще одной причиной форми­рования анкилоза является взаимодействие гемартроза с клетками пролиферативной зоны или хондроцитами. Клетки зоны пролиферации и суставные хондроциты могут секретировать в гематому цитокины и факторы роста. Или клетки-предшественники остеопороза под фиброзными слоями могут мигрировать в суставную щель через гематому. Эти факторы будут способство­вать развитию анкилоза [18]. Таким образом, с позиции теории воспаления анкилоз сустава может быть след­ствием хронического системного воспаления низкой интенсивности с вовлечением процессов дегенерации.

Основные терапевтические подходы к лечению

Пероральное использование хелаторов железа по­сле возникновения гемартроза не приносит значимых результатов в снижении патологических реакций [59], об оценке потенциала хелатора железа, вводимого внутривенно или местно, не сообщалось. Однако есть основания полагать, что ограничение роли железа, являющегося одним из триггеров воспаления, может предотвращать длительное повреждение сустава при контакте с кровью. В частности, исходя из данных о том, что альбумин, наиболее распространенный белок плазмы, является физиологическим хелатором железа, были проведены исследования с плазмой перифериче­ской крови для внутрисуставных инъекций. 

Реакции добавления феррицианида калия для окисления гемо­глобина в метгемоглобин принесли желаемый резуль­тат [75]. Вместе с тем, возник вопрос, касающийся по­нимания того, почему альбумин собственной крови не связывает свободное железо при посттравматическом гемартрозе, а если связывание происходит, то с недо­статочной скоростью?

Внутрисуставные инъекции плазмы также показа­ли свою эффективность в профилактике осложнений гемартроза в связи с тем, что они приводили к сниже­

нию внеклеточной ДНК и ДНК-эластазы [76]. Частое использование компонентов крови, а в некоторых слу­чаях и костного мозга, в терапии поврежденных суста­вов - важная причина для изучения влияния гемартро­за на динамику метаболических изменений в крупных суставах [77].

Получены данные, касающиеся эффектов внутри­суставных инъекций витамина Е и кортикостероидов - ингибиторов воспаления, которые оказались полезны­ми для предотвращения изменений суставного хряща, наблюдаемых при гемартрозе. В частности, в экспе­рименте показано, что внутрисуставные инъекции 20 нг витамина Е приводили к нормализации уровней протеогликана в суставном хряще, в отличие от высо­ких значений, выявленных у больных с гемартрозом, а гистопатологическая оценка показала идентичность структуры хрящевой ткани у интактных животных и тех, кому после моделирования посттравматического гемартроза вводили витамин Е [44].

Внутрисуставное введение 10 мг синтетического глюкокортикоида ТСА (триамцинолона ацетонида) в эксперименте показало, что существенного измене­ния уровней протеогликанов не выявлялось, гистопа­тологическая оценка структуры хряща в интактных конечностях и в суставах после введения ТСА была идентичной [44].

Однократное введение дексаметазона приводи­ло к существенному снижению экспрессии мРНК деструктивных и воспалительных молекул (MMP-3, ADAMTS-4 и SOD-2 - superoxide dismutase, суперок- сиддисмутазы) в менисках через 2-е суток и 9 недель наблюдения [78].

В целом, большая часть терапевтических подходов, основанных на противовоспалительной терапии, дает положительный результат реабилитации посттравма­тического гемартроза.

Вместе с тем, хотя существуют неопровержимые данные от вреде внутрисуставного кровотечения для хрящевой ткани, в настоящее время не существует еди­ного мнения о необходимости аспирации крови из со­единения после гемартроза [47]. Не исключено, что это обусловлено тем, что иногда пациент может несвоев­ременно обратиться за медицинской помощью, в таком случае аспирация может быть не выполнена. Другой причиной может оказаться ситуация с тем, что деструк­тивные процессы при отсутствии аспирации становят­ся клинически очевидными только через несколько лет. Несмотря на то, что ряд научных исследований выпол­няется in vitro, предполагается, что аспирацию крови из сустава необходимо выполнить как можно скорее, по крайней мере, в течение 48 часов после кровоизлия­ния в сустав, чтобы предотвратить или уменьшить дли­тельное воздействие на хрящ [79]. Зависимость време­ни воздействия и / или дозы кровоизлияния в сустав на ряд побочных эффектов в суставе позволяет пред­положить, что, чем раньше произойдет аспирация, тем лучше [47]. Более того, результат исследования аспи­рационной жидкости может предоставить полезную диагностическую информацию с точки зрения степени воспаления и характера гемартроза [80]. Иммобилиза­ция, рекомендуемая при гемартрозе, может приводить к дегенерации суставного хряща, которая фиксируется как снижение количества хондроцитов на функцио­нальной поверхности [22].

ОБСУЖДЕНИЕ

Общепринятое мнение о посттравматическом гемар­трозе, исключительно как о кровоизлиянии в сустав мо­жет быть подвергнуто переосмыслению с точки зрения теории воспаления. Другие, не менее важные аспекты патологического процесса, открывают возможность для более точной оценки состояния больного, а также определения вероятных прогнозов исхода лечения.

С учетом применения ранее высказанной теории о том, что в основе процесса лежат клеточный стресс и тканевой стресс [31], можно проанализировать дан­ные, регистрируемые у больных при посттравматиче­ском гемартрозе.

Типовой патологический процесс реализуется на тканевом уровне при участии сосудистого русла. Совместное действие экзогенного (травма) и эндоген­ного (кровоизлияние) флогогенов приводят к быстрой реакции, заключающейся в расширении капиллярной сети с увеличением проницаемости сосудов, снижении лимфоотока, последующего сдавления тканей отеком, разобщения процессов окисления и фосфорилирова­ния с формированием очага гипоксии. Среди извест­ных основных признаков наблюдаемого при посттрав­матическом гемартрозе классического (канонического) воспаления можно отметить появление объемного пула лейкоцитов, активацию цитокиновых реакций, из­менение системы гемостаза, диспротеинемию с увели­чением синтеза белков острой фазы, повышение актив­ности лизосомальных ферментов, увеличение синтеза антител со связыванием их в иммунные комплексы. Также признаком канонического воспаления является наличие зоны отграничения процесса от других тканей организма [29]. Полученные в результате анализа ли­тературы данные в контексте теории воспаления пред­ставлены в таблице 2.

Вместе с тем, установлено, что механическое по­вреждение сустава вызывает миграцию иммунных клеток из кровотока через синовиальную мембрану в синовиальную жидкость. Травма приводит к гибели определенной доли клеток в этом регионе, что вызывает образование связанных с повреждением DAMP (danger- associated molecular patterns, дистресс-ассоциированные молекулярные паттерны), которые затем обнаружива­ются белками TLR (toll-like receptor, толл-подобных ре­цепторов) на клеточных поверхностях. Это потенцирует реализацию воспалительных каскадов и инфильтрацию синовиальной жидкости клетками. Таким образом, устанавливается повреждающая петля обратной связи. Основным механизмом, с помощью которого DAMP способствует воспалению в суставе, заключается в ак­тивации инфламмасомы NLRP-3 в макрофагах с после­дующей продукцией IL-1P [55].

Одним из ключевых моментов при посттравматиче­ском гемартрозе становится развитие окислительного стресса через механизмы реакции Фэнтона в присут­ствии железа, как металла с переменной валентностью, формирование антиоксидантных свойств комплекса гаптоглобин-гемоглобин и задействование рецепторов этого комплекса CD163 (SR-I1 - scavenger receptor, ре­цептор мусорщик) для образования M2 макрофагов, ассоциированных с Hb (M-(Hb)), которые обладают вы­раженными противовоспалительными свойствами [50].

В этих условиях в зависимости от степени повреж­дения и сопуствующих факторов воспаление может либо быстро разрешаться, либо принять более тяжёлый вариант течения. В частности, сопряжение нескольких вариантов воспаления может приводить к развитию ос­ложнений посттравматического гемартроза, в частно­сти, остеоартрит может развиваться в тех случаях, когда на момент травмы уже реализуется механизм хрониче­ского системного воспаления низкой интенсивности. В этом случае острое течение классического воспале­ния трансформируется в хроническое системное воспа­ление, приводя к постепенному разрушению хрящевой ткани сустава. Синовит, в зависимости от причины его вызвавшей, может иметь признаки низкосортного вос­паления, в который помимо основных молекулярных механизмов, участвующих в воспалительной поляриза­ции и окислении липопротеинов, вовлекается активация TLR, молекулярными паттернами которых становятся конечные продукты гликирования и окисления липо­протеинов [33], хронического течения классического воспаления и предсистемного воспаления (гнойный артрит). Анкилоз, с позиции теории воспаления, может рассматриваться как следствие хронического систем­ного воспаления низкой интенсивности с вовлечением процессов дегенерации.

Виды воспалительных реакций и их возможные проявления при посттравматическом гемартрозе и его осложнениях

Таблица 2

Виды стресса	Проявления стрессорных реакций	Возможные манипуляции (внешние и внутренние)	Пример
Клеточный стресс	Повседневная жизнедеятельность	Управление некрозом, апоптозом, трансформацией	Ежедневная реакция на изменяющиеся физико-химические и биологические факторы воздействия
Тканевой стресс	Низкосортное воспаление	Удаление источника патологически измененных клеток с обеспечением выживания менее поврежденных клеток в условиях сохранения функции	Существенные повреждения, не приводящие к возникновению посттравматического гемартроза
	Каноническое (классическое) воспаление	Удаление источника повреждения даже за счет разрушения собственных тканей (триггер воспаления и вторично поврежденные собственные ткани) с возможностью вернуться к физиологической норме; увеличение синтеза противовоспалительных медиаторов; активация рецепторного аппарата	Собственно посттравматический гемартроз при остром течении воспаления или синовит при хроническом течении воспалениия
	Предсистемное воспаление	Стабилизация состояния, предотвращение перехода процесса на системный уровень	Гнойный артрит при инфицировании содержимого сустава
	Хроническое системное воспаление низкой интенсивности	Снижение воспаления микрососудов и нарушения микроциркуляции на системном уровне; микротромбообразование; активация факторов врожденного иммунитета; синтез провоспалительных цитокинов, хемонкинов, факторов роста	Остеоартроз как отдаленное последствие посттравматического гемартроза, анкилоз сустава при вовлечении дегенеративных процессов
	Острое системное воспаление	Поддержка функционирования тканей очага воспаления с одновременной активизацией буферных систем, препятствующих выходу агрессивных биофакторов из очага воспаления в системный кровоток	Не встречается при посттравматическом гемартрозе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ современной литературы показал слож­ность и многогранность аспектов воспаления при посттравматическом гемартрозе. Отсутствие акценту­ации на оценке воспалительной реакции при реабили­тации пациентов с посстравматическим гемартрозом может приводить к возникновению осложнений лече­ния, в частности, формировать предпосылки к разви­тию остеоартроза, анкилоза, синовита. Персонализи­рованный подход к проблеме восстановления функции поврежденного сустава с учетом данных об уже име­ющихся воспалительных процессах низкой интенсив­ности позволит более эффективно решать проблему реабилитации пациентов.

Основной перспективой данного исследования явля­ется детальный анализ механизмов воспалительной ре­акции у пациентов с посттравматическим гемартрозом.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1.  Olsson O, Isacsson A, Englund M, Frobell RB. Epidemiology of intra- and peri-articular structural injuries in traumatic knee joint hemarthrosis - data from 1145 consecutive knees with subacute MRI. Osteoarthritis Cartilage. 2016;24(11):1890-1897. doi: 10.1016/j.joca.2016.06.006

2.  Krutsch W, Krutsch V, Hilber F, Pfeifer C, Baumann F, Weber J, Schmitz P, Kerschbaum M, Nerlich M, Angele P. 11.361 sports injuries in a 15-year survey of a Level I emergency trauma department reveal different severe injury types in the 6 most common team sports. Sportverletz Sportschaden. 2018;32(2):111-119. English. doi: 10.1055/s-0583-3792

3.  Kozaci N, Avci M, Yuksel S, Donertas E, Karaca A, Gonullu G, Etli I. Comparison of diagnostic accuracy of point-of-care ultrasonography and X-ray of bony injuries of the knee. Eur J Trauma Emerg Surg. 2022;48(4):3221-3227. doi: 10.1007/s00068-022-01883-5

4. Brown JS, Frobell RB, Isacsson A, Englund M, Olsson O. Agreement Between Clinical Examination and Magnetic Resonance Imaging in Acute Knee Trauma With Hemarthrosis. Clin J Sport Med. 2022;32(4):401-406. doi: 10.1097/JSM.0000000000000950

5. Barber FA, Prudich JF. Acute traumatic knee hemarthrosis. Arthroscopy. 1993;9(2):174-6. doi: 10.1016/s0749-8063(05)80369-x

6. Harbrecht A, Ott N, Hackl M, Leschinger T, Wegmann K, Muller LP. Radiuskopffrakturen : Epidemiologie, Diagnose, Behandlung und Outcome [Radial head fractures : Epidemiology, diagnosis, treatment and outcome]. Unfallchirurg. 2021;124(2):153-162. German. doi: 10.1007/s00113-020-00947-8

7. Wendling D, Bertrand MA. Hemarthrosis in acquired hemophilia. Two case-reports. Joint Bone Spine. 2003;70(6):532-4. doi: 10.1016/s1297- 319x(03)00057-5

8. Souabni L, Meddeb N, Ajlani H, Ben Romdhane N, Sellami S. Hemarthrosis revealing congenital factor XI deficiency. Joint Bone Spine. 2008;75(3):348-9. doi: 10.1016/j.jbspin.2007.06.013

9. Wilkins RA, Stephensen D, Siddle H, Scott MJ, Xiang H, Horn E, Palmer B, Chapman GJ, Richards M, Walwyn R, Redmond A. Twelve-month prevalence of haemarthrosis and joint disease using the Haemophilia Joint Health score: evaluation of the UK National Haemophilia Database and Haemtrack patient reported data: an observational study. BMJ Open. 2022;12(1):e052358. doi: 10.1136/bmjopen-2021-052358

10.    Manners PJ, Price P, Buurman D, Lewin B, Smith B, Cole CH. Joint Aspiration for Acute Hemarthrosis in Children Receiving Factor VIII Prophylaxis for Severe Hemophilia: 11-year Safety Data. J Rheumatol. 2015;42(5):885-90. doi: 10.3899/jrheum.141236

11.    Pasta G, Jannelli E, Ivone A, Mosconi M, Ferranti Calderoni E, Minen A, Benazzo F, Rodriguez-Merchan EC. The role of six biomarkers in diagnosis of hemophilic arthropathy: review of the literature. J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34(3 Suppl. 2):7-13.

12.    Canbilen SW, El Abed K, Ahmad R. Spontaneous atraumatic knee haemarthrosis. BMJ Case Rep. 2020;13(10):e236362. doi: 10.1136/bcr-2020-236362

13.    Ibrahim M, Booth RE Jr, Clark TW. Embolization of traumatic pseudoaneurysms after total knee arthroplasty. J Arthroplasty. 2004;19(1):123-8. doi: 10.1016/j.arth.2003.08.007

14.    Serra TQ, Morais J, Gonsalves Z, Agostinho F, Melo G, Henriques M. An unusual case of diffuse pigmented villonodular synovitis of the shoulder: A multidisciplinary approach with arthroscopic synovectomy and adjuvant radiotherapy. Eur J Rheumatol. 2017;4(2):142-144. doi: 10.5152/ eurjrheum.2016.15084

15.    Given MF, Smith P, Lyon SM, Robertson D, Thomson KR. Embolization of spontaneous hemarthrosis post total knee replacement. Cardiovasc Intervent Radiol. 2008;31(5):986-8. doi: 10.1007/s00270-007-9257-5

16.    Potpally N, Rodeo S, So P, Mautner K, Baria M, Malanga GA. A Review of Current Management of Knee Hemarthrosis in the Non-Hemophilic Population. Cartilage. 2021;13(1_suppl):116S-121S. doi: 10.1177/1947603520942937

17.    Blaker CL, Clarke EC, Little CB. Using mouse models to investigate the pathophysiology, treatment, and prevention of post-traumatic osteoarthritis. J Orthop Res. 2017;35(3):424-439. doi: 10.1002/jor.23343

18.    Jiao MN, Zhang TM, Yang K, Xu ZY, Zhang GM, Tian YY, Liu H, Yan YB. Absorbance or organization into ankylosis: a microarray analysis of haemarthrosis in a sheep model of temporomandibular joint trauma. BMC Oral Health. 2021;21(1):668. doi: 10.1186/s12903-021-02033-w

19.    Ibrahim IO, Nazarian A, Rodriguez EK. Clinical Management of Arthrofibrosis: State of the Art and Therapeutic Outlook. JBJS Rev. 2020;8(7):e1900223. doi: 10.2106/JBJS.RVW.19.00223

20.    Alunno A, Falcinelli E, Luccioli F, Petito E, Bartoloni E, Momi S, Mirabelli G, Mancini GB, Gerli R, Gresele P. Platelets Contribute to the Accumulation of Matrix Metalloproteinase Type 2 in Synovial Fluid in Osteoarthritis. Thromb Haemost. 2017;117(11):2116-2124. doi: 10.1160/ TH17-06-0379

21.    Jansen NW, Roosendaal G, Wenting MJ, Bijlsma JW, Theobald M, Hazewinkel HA, Lafeber FP. Very rapid clearance after a joint bleed in the canine knee cannot prevent adverse effects on cartilage and synovial tissue. Osteoarthritis Cartilage. 2009;17(4):433-40. doi: 10.1016/j.joca.2008.09.001

22.    Sogi Y, Yabe Y, Hagiwara Y, Tsuchiya M, Onoda Y, Sekiguchi T, Itaya N, Yoshida S, Yano T, Suzuki K, Onoki T, Itoi E. Joint hemorrhage accelerates cartilage degeneration in a rat immobilized knee model. BMC Musculoskelet Disord. 2020;21(1):761. doi: 10.1186/s12891-020-03795-0

23.    Gelber AC, Hochberg MC, Mead LA, Wang NY, Wigley FM, Klag MJ. Joint injury in young adults and risk for subsequent knee and hip osteoarthritis. Ann Intern Med. 2000;133(5):321-8. doi: 10.7326/0003-4819-133-5-200009050-00007

24.    Li M, Yin H, Yan Z, Li H, Wu J, Wang Y, Wei F, Tian G, Ning C, Li H, Gao C, Fu L, Jiang S, Chen M, Sui X, Liu S, Chen Z, Guo Q. The immune microenvironment in cartilage injury and repair. Acta Biomater. 2022;140:23-42. doi: 10.1016/j.actbio.2021.12.006

25.    Lombardi M, Cardenas AC. Hemarthrosis. 2022 Aug 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

26.    Connizzo BK, Grodzinsky AJ. Lose-Dose Administration of Dexamethasone Is Beneficial in Preventing Secondary Tendon Damage in a Stress- Deprived Joint Injury Explant Model. J Orthop Res. 2020;38(1):139-149. doi: 10.1002/jor.24451

27.    Nozawa-Inoue K, Harada F, Magara J, Ohazama A, Maeda T. Contribution of synovial lining cells to synovial vascularization of the rat temporomandibular joint. JAnat. 2016;228(3):520-9. doi: 10.1111/joa.12426

28.    Gusev E, Sarapultsev A, Hu D, Chereshnev V. Problems of Pathogenesis and Pathogenetic Therapy of COVID-19 from the Perspective of the General Theory of Pathological Systems (General Pathological Processes). Int J Mol Sci. 2021;22(14):7582. doi: 10.3390/ijms22147582

29.    Gusev E, Solomatina L, Zhuravleva Y, Sarapultsev A. The Pathogenesis of End-Stage Renal Disease from the Standpoint of the Theory of General Pathological Processes of Inflammation. Int J Mol Sci. 2021;22(21):11453. doi: 10.3390/ijms222111453

30.    Malachovsky I, Statelova D, Stasko J, Mikuskova K, Smatanova M, Janickova M. Therapeutic effects of arthrocentesis in treatment of temporomandibular joint disorders. Bratisl Lek Listy. 2019;120(3):235-239. doi: 10.4149/BLL_2019_052

31.    Gusev EY, Zotova NV. Cellular Stress and General Pathological Processes. Curr Pharm Des. 2019;25(3):251-297. doi: 10.2174/13816128256661 90319114641

32.    Zotova NV, Chereshnev VA, Gusev EY. Systemic Inflammation: Methodological Approaches to Identification of the Common Pathological Process. PLoS One. 2016;11(5):e0155138. doi: 10.1371/journal.pone.0l55l38

33.    Leon-Pedroza JI, Gonzalez-Tapia LA, del Olmo-Gil E, Castellanos-Rodriguez D, Escobedo G, Gonzalez-Chavez A. Inflamacion sistemica de grado bajo y su relacion con el desarrollo de enfermedades metabolicas: de la evidencia molecular a la aplicacion clinica [Low-grade systemic inflammation and the development of metabolic diseases: from the molecular evidence to the clinical practice]. Cir Cir. 2015;83(6):543-51. Spanish. doi: 10.1016/j.circir.20l5.05.041

34.    Buters TP, Hameeteman PW, Jansen IME, van Hindevoort FC, Ten Voorde W, Florencia E, Osse M, de Kam ML, Grievink HW, Schoonakker M, Patel AA, Yona S, Gilroy DW, Lubberts E, Damman J, Feiss G, Rissmann R, Jansen MAA, Burggraaf J, Moerland M. Intradermal lipopolysaccharide challenge as an acute in vivo inflammatory model in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(2):680-690. doi: 10.1111/bcp.14999

35.    Stanhewicz AE, Dillon GA, Serviente C, Alexander LM. Acute systemic inhibition of inflammation augments endothelium-dependent dilation in women with a history of preeclamptic pregnancy. Pregnancy Hypertens. 2022;27:81-86. doi: 10.1016/j.preghy.2021.12.010

36.    Rizzoni D, De Ciuceis C, Szczepaniak P, Paradis P, Schiffrin EL, Guzik TJ. Immune System and Microvascular Remodeling in Humans. Hypertension. 2022;79(4):691-705. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA

37.    Everts PA, Malanga GA, Paul RV, Rothenberg JB, Stephens N, Mautner KR. Assessing clinical implications and perspectives of the pathophysiological effects of erythrocytes and plasma free hemoglobin in autologous biologics for use in musculoskeletal regenerative medicine therapies. A review. Regen Ther. 2019;11:56-64. doi: 10.1016/j.reth.2019.03.009

38.    Tajima T, Yoshida E, Yamashita A, Ohmura S, Tomitaka Y, Sugiki M, Asada Y, Maruyama M. Hemoglobin stimulates the expression of matrix metalloproteinases, MMP-2 and MMP-9 by synovial cells: a possible cause of joint damage after intra-articular hemorrhage. J Orthop Res. 2005;23(4):891-8. doi: 10.1016/j.orthres.2005.01.003

39.    Valentino LA. Blood-induced joint disease: the pathophysiology of hemophilic arthropathy. J Thromb Haemost. 2010;8(9):1895-902. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03962.x

40.    Morris CJ, Blake DR, Wainwright AC, Steven MM. Relationship between iron deposits and tissue damage in the synovium: an ultrastructural study. Ann Rheum Dis. 1986;45(1):21-6. doi: 10.1136/ard.45.1.21

41.    Hooiveld M, Roosendaal G, Vianen M, van den Berg M, Bijlsma J, Lafeber F. Blood-induced joint damage: longterm effects in vitro and in vivo. J Rheumatol. 2003;30(2):339-44.

42.    Wei J, Zhao J, Schrott V, Zhang Y, Gladwin M, Bullock G, Zhao Y. Red Blood Cells Store and Release Interleukin-33. J Investig Med. 2015;63(6):806- 10. doi: 10.1097/JIM.0000000000000213

43.    Karsten E, Hill CJ, Herbert BR. Red blood cells: The primary reservoir of macrophage migration inhibitory factor in whole blood. Cytokine. 2018;102:34-40. doi: 10.1016/j.cyto.2017.12.005

44.    Kili^ BA, Kili^ I, Koseoglu MH, Guven C, Demirkan F, Kilin^ K. Effects of intra-articular vitamin E and corticosteroid injection in experimental hemarthrosis in rabbits. Pediatr Hematol Oncol. 1998;15(4):339-46. doi: 10.3109/08880019809014018

45.    Rogerson FM, Last K, Golub SB, Gauci SJ, Stanton H, Bell KM, Fosang AJ. ADAMTS-9 in Mouse Cartilage Has Aggrecanase Activity That Is Distinct from ADAMTS-4 and ADAMTS-5. Int J Mol Sci. 2019;20(3):573. doi: 10.3390/ijms20030573

46.    Sward P, Frobell R, Englund M, Roos H, Struglics A. Cartilage and bone markers and inflammatory cytokines are increased in synovial fluid in the acute phase of knee injury (hemarthrosis) - a cross-sectional analysis. Osteoarthritis Cartilage. 2012;20(11):1302-8. doi: 10.1016/j.joca.2012.07.021

47.    Jansen NW, Roosendaal G, Bijlsma JW, Degroot J, Lafeber FP. Exposure of human cartilage tissue to low concentrations of blood for a short period of time leads to prolonged cartilage damage: an in vitro study. Arthritis Rheum. 2007;56(1):199-207. doi: 10.1002/art.22304

48.    Roosendaal G, Vianen ME, van den Berg HM, Lafeber FP, Bijlsma JW. Cartilage damage as a result of hemarthrosis in a human in vitro model. J Rheumatol. 1997;24(7):1350-4.

49.    Tajima T, Sekimoto T, Yamaguchi N, Taniguchi N, Kurogi S, Maruyama M, Chosa E. Hemoglobin stimulates the expression of ADAMTS-5 and ADAMTS-9 by synovial cells: a possible cause of articular cartilage damage after intra-articular hemorrhage. BMC Musculoskelet Disord. 2017;18(1):449. doi: 10.1186/s12891-017-1815-7

50.    Li L, Zhao D, Chen DF, Zhang ES, Guo SY. Effects of hemarthrosis on cartilage and synovium in rabbits. Eur J Trauma Emerg Surg. 2017;43(2):249- 253. doi: 10.1007/s00068-016-0648-7

51.    Bileviciute-Ljungar I, Saxne T, Spetea M. Anti-inflammatory effects of contralateral administration of the kappa-opioid agonist U-50,488H in rats with unilaterally induced adjuvant arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006;45(3):295-302. doi: 10.1093/rheumatology/kei156

52.    Pulles AE, V0ls KK, Christensen KR, Coeleveld K, Hansen AK, van Vulpen LFD, Petersen M, Mastbergen SC, Roepstorff K, Schutgens REG, Kjelgaard-Hansen M, Lafeber FPJG. Proteoglycan synthesis rate as a novel method to measure blood-induced cartilage degeneration in non- haemophilic and haemophilic rats. Haemophilia. 2020;26(3):e88-e96. doi: 10.1111/hae.13969

53.    Nieuwenhuizen L, Schutgens RE, Coeleveld K, Mastbergen SC, Roosendaal G, Biesma DH, Lafeber FP. Hemarthrosis in hemophilic mice results in alterations in M1-M2 monocyte/macrophage polarization. Thromb Res. 2014;133(3):390-5. doi: 10.1016/j.thromres.2013.10.039

54.    Mulder K, Llinas A. The target joint. Haemophilia. 2004;10 Suppl 4:152-6. doi: 10.1111/j.1365-2516.2004.00976.x

55.    Early JO, Fagan LE, Curtis AM, Kennedy OD. Mitochondria in Injury, Inflammation and Disease of Articular Skeletal Joints. Front Immunol. 2021;12:695257. doi: 10.3389/fimmu.2021.695257

56.    Hooiveld M, Roosendaal G, Wenting M, van den Berg M, Bijlsma J, Lafeber F. Short-term exposure of cartilage to blood results in chondrocyte apoptosis. Am J Pathol. 2003;162(3):943-51. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63889-8

57.    Savadipour A, Nims RJ, Katz DB, Guilak F. Regulation of chondrocyte biosynthetic activity by dynamic hydrostatic pressure: the role of TRP channels. Connect Tissue Res. 2022;63(1):69-81. doi: 10.1080/03008207.2020.1871475

58.    di Masi A, De Simone G, Ciaccio C, D'Orso S, Coletta M, Ascenzi P. Haptoglobin: From hemoglobin scavenging to human health. Mol Aspects Med. 2020;73:100851. doi: 10.1016/j.mam.2020.100851

59.    Pulles AE, van Vulpen LFD, Coeleveld K, Mastbergen SC, Schutgens REG, Lafeber FPJG. On-demand treatment with the iron chelator deferasirox is ineffective in preventing blood-induced joint damage in haemophilic mice. Haemophilia. 2021;27(4):648-656. doi: 10.1111/hae.14328

60.    Rzeczycki P, Rasner C, Lammlin L, Junginger L, Goldman S, Bergman R, Redding S, Knights AJ, Elliott M, Maerz T. Cannabinoid receptor type 2 is upregulated in synovium following joint injury and mediates anti-inflammatory effects in synovial fibroblasts and macrophages. Osteoarthritis Cartilage. 2021;29(12):1720-1731. doi: 10.1016/j.joca.2021.09.003

61.    Roosendaal G, Vianen ME, Marx JJ, van den Berg HM, Lafeber FP, Bijlsma JW. Blood-induced joint damage: a human in vitro study. Arthritis Rheum. 1999;42(5):1025-32. doi: 10.1002/1529-0131(199905)42:5<1025::AID-ANR23>3.0.C0;2-3

62.    Fernandes TL, Gomoll AH, Lattermann C, Hernandez AJ, Bueno DF, Amano MT. Macrophage: A Potential Target on Cartilage Regeneration. Front Immunol. 2020;11:111. doi: 10.3389/fimmu.2020.00111

63.    Bonnet N, Garnero P, Ferrari S. Periostin action in bone. Mol Cell Endocrinol. 2016;432:75-82. doi: 10.1016/j.mce.2015.12.014

64.    Nakazawa T, Nakajima A, Seki N, Okawa A, Kato M, Moriya H, Amizuka N, Einhorn TA, Yamazaki M. Gene expression of periostin in the early stage of fracture healing detected by cDNA microarray analysis. J Orthop Res. 2004;22(3):520-5. doi: 10.1016/j.orthres.2003.10.007

65.    Hu W, Chen Y, Dou C, Dong S. Microenvironment in subchondral bone: predominant regulator for the treatment of osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2021;80(4):413-422. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218089

66.    Keret S, Kaly L, Shouval A, Eshed I, Slobodin G. Approach to a patient with monoarticular disease. Autoimmun Rev. 2021;20(7):102848. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102848

67.    Sanchez-Lopez E, Coras R, Torres A, Lane NE, Guma M. Synovial inflammation in osteoarthritis progression. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(5):258- 275. doi: 10.1038/s41584-022-00749-9

68.    Adams SB, Leimer EM, Setton LA, Bell RD, Easley ME, Huebner JL, Stabler TV, Kraus VB, Olson SA, Nettles DL. Inflammatory Microenvironment Persists After Bone Healing in Intra-articular Ankle Fractures. Foot Ankle Int. 2017;38(5):479-484. doi: 10.1177/1071100717690427

69.    Kim-Wang SY, Holt AG, McGowan AM, Danyluk ST, Goode AP, Lau BC, Toth AP, Wittstein JR, DeFrate LE, Yi JS, McNulty AL. Immune cell profiles in synovial fluid after anterior cruciate ligament and meniscus injuries. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):280. doi: 10.1186/s13075-021-02661- 1

70.    Perry TA, Yang X, van Santen J, Arden NK, Kluzek S. Quantitative and semi-quantitative assessment of synovitis on MRI and the relationship with symptoms in symptomatic knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2021;60(4):1763-1773. doi: 10.1093/rheumatology/keaa619

71.    Mohammad M, Hu Z, Ali A, Kopparapu PK, Na M, Jarneborn A, Stroparo MDN, Nguyen MT, Karlsson A, Gotz F, Pullerits R, Jin T. The role of Staphylococcus aureus lipoproteins in hematogenous septic arthritis. Sci Rep. 2020;10(1):7936. doi: 10.1038/s41598-020-64879-4

72.    Leal-Dos-Santos M, Ferreira JN, Peres D, Palos C. A Thorn in a Haystack: A Rare Case of Septic Arthritis. Cureus. 2021;13(12):e20519. doi: 10.7759/cureus.20519

73.    Bartlett SI, Dreyer MA. Ankle Arthrocentesis. 2022 Aug 8. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

74.    Liang SX, Wang HL, Zhang PP, Shen J, Yang K, Meng L, Liu H, Yan YB. Differential regulation of blood vessel formation between traumatic temporomandibular joint fibrous ankylosis and bony ankylosis in a sheep model. J Craniomaxillofac Surg. 2019;47(11):1739-1751. doi: 10.1016/j. jcms.2019.07.032

75.    Caviglia H, Daffunchio C, Galatro G, Cambiaggi G, Oneto P, Douglas Price AL, Landro ME, Etulain J. Inhibition of Fenton reaction is a novel mechanism to explain the therapeutic effect of intra-articular injection of PRP in patients with chronic haemophilic synovitis. Haemophilia. 2020;26(4):e187-e193. doi: 10.1111/hae.14075

76.    Oneto P, Landro ME, Daffunchio C, Douglas Price AL, Carrera Silva EA, Caviglia H, Etulain J. DNA extracellular traps as potential biomarker of chronic haemophilic synovitis and therapeutic perspective in patients treated with PRP: A pilot study. Haemophilia. 2022;28(2):351-361. doi: 10.1111/hae.14508

77.    Lyons LP, Weinberg JB, Wittstein JR, McNulty AL. Blood in the joint: effects of hemarthrosis on meniscus health and repair techniques. Osteoarthritis Cartilage. 2021;29(4):471-479. doi: 10.1016/j.joca.2020.11.008

78.    Heard BJ, Barton KI, Agbojo OM, Chung M, Sevick JL, Bader TJ, Martin CR, Shrive NG, Hart DA. Molecular Response of Rabbit Menisci to Surgically Induced Hemarthrosis and a Single Intra-Articular Dexamethasone Treatment. J Orthop Res. 2019;37(9):2043-2052. doi: 10.1002/ jor.24346

79.    Puebla DL, Farrow RA. Ultrasound Guided Arthrocentesis. 2022 Aug 7. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

80.    Courtney P, Doherty M. Joint aspiration and injection and synovial fluid analysis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2013;27(2):137-69. doi: 10.1016/j. berh.2013.02.005

Информация об авторах:

1.  Ольга Викторовна Бердюгина - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник

2.  Валерий Александрович Черешнев - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, научный руководитель,

3.  Кирилл Александрович Бердюгин - доктор медицинских наук, профессор РАН, заместитель директора

Вклад авторов:

Бердюгина О.В. - концептуализация; сбор и обработка материала; написание исходного текста; научное редактирование; итоговые выводы.

Черешнев В.А. - написание; научное редактирование.

Бердюгин К.А. - написание; научное редактирование.

Теги: посстравматический гемартроз
234567 Начало активности (дата): 20.08.2023 23:00:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова:  посстравматический гемартроз, воспаление, синовиальная мембрана, иммунология, хрящ, остеоартрит, синовит, анкилоз
12354567899