Нозокомиальная пневмония (НПн) — заболевание, характеризующееся появлением на рентгенограмме новых очагово-инфильтративных изменений в легких спустя 48 ч и более после госпитализации в сочетании с клиническими данными, подтверждающими их инфекционную природу (новая волна лихорадки, гнойная мокрота или гнойное отделяемое трахеобронхиального дерева, лейкоцитоз и др.), при исключении инфекций, которые имелись в инкубационном периоде на момент поступления больного в стационар [А. Г. Чучалин и соавт., 2009].

 Высокое распространение НПн связано со все более широким и нерациональным использованием антибиотиков и искусственной вентиляции легких (ИВЛ). По данным отечественных исследований частота НПн у хирургических больных составляет 6% после плановых хирургических вмешательств и 15% после экстренных. 86% НПн — вентилятор-ассоциированные. Частота развития вентилятор-ассоциированной пневмонии — 22% в плановой хирургии при ИВЛ более 2-х суток; 34,5% в экстренной абдоминальной хирургии; до 55% при развитии острого респираторного дистресс-синдрома. Каждый день пребывания в отделении реаниматологии увеличивает риск развития НПн на 3%. Атрибутивная летальность при НПн достигает 30%. Нозокомиальная пневмония в значительной степени ухудшает течение заболевания, увеличивает длительность пребывания больного в отделении реаниматологии и летальность.

Развитие НПн у больных в критических состояниях связано с нарушением баланса между факторами защиты легких и факторами микробной агрессии. Ведущую роль в патогенезе НПн отводят аспирации содержимого ротоглотки, пищевода, желудка, очагов инфекции. Риск аспирации существенно возрастает при нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта, уровня сознания, глотания, у больных на ИВЛ. Интубация трахеи создает путь для миграции микроорганизмов в легкие, а также нарушает механизмы защиты легких.

Интубационные трубки — место формирования бактериальных биопленок, в составе которых микробы защищены от действия антибиотиков и иммунной системы. Тражлокация условно-патогенных микроорганизмов из желудочно-кишечного тракта — еще один важный компонент патогенеза НПн. К экзогенным источникам инфицирования легких относят объекты внешней среды, которые имеют контакт с дыхательными путями больного — воздух, медицинские газы, респираторное оборудование, микрофлора медицинского персонала и других больных и др.

К доказанным мерам профилактики развития НПн в отделениях реаниматологии относятся:

•    подъем головного конца кровати на 30° и более;

•    ранее удаление назогастральных зондов;

•    продленная аспирация содержимого подсвязочного пространства;

•    регулярная обработка полости рта водным раствором хлоргексидина [The Sanford guide to antimicrobial therapy, 2012].

Основными возбудителями НПн в современных условиях являются ассоциации полирезистентных штаммов грам-отрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Klebsiella pneumonia) и грам-положительных (Staphylococcus aureus) микроорганизмов. Спектр возбудителей НПн различается в зависимости от конкретного отделения реаниматологии. Ведущими возбудителями НПн в отделении реаниматологии, в котором получены результаты нашего исследования по применению ингаляционных антибиотиков в лечении НПн, являются ассоциации 3—4 полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa (70—80% посевов мокроты), Acinetobacter baumanii/calcoaceticus (70—90% посевов мокроты), Klebsilella pneumonia (30—40% посевов мокроты), Proteus mirabilis (20—25% посевов мокроты); грам-положительные возбудители были выявлены в 10—15% посевов мокроты (Staphylococcus aureus MRSA, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium).

Рациональная антибактериальная терапия — основа лечения НПн. Рекомендованные режимы антибактериальной терапии НПн включают в себя внутривенные карбапенемы, цефалоспорины III—IV поколения, защищенные пенициллины с антисинегнойной активностью, аминогликозиды, фторхинолоны, гликопептиды и их комбинации в соответствии с данными о чувствительности проблемных микроорганизмов в данном отделении реаниматологии.

Раннее начало антибактериальной терапии улучшает прогноз. Тем не менее летальность и степень резистентности микроорганизмов остаются высокими. Многие микроорганизмы, такие как Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia spp., Stenotrophomonas spp., обладают способностью формировать биопленки, что защищает их от действия иммунной системы и антибиотиков. Традиционное внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия не позволяет добиться бактерицидной концентрации в легких: при внутривенном введении антибиотики обнаруживаются в высоких концентрациях в респираторных отделах легких, но не в мокроте. Увеличение суточных доз и комбинирование антибиотиков повышает риск селекции полирезистентных штаммов, побочных эффектов и суперинфекции. Поэтому важным дополнением к системной антибиотикотерапии являются ингаляционные антибиотики (ИА).

Ингаляционный путь введения используется для лекарственных препаратов различных групп: антибиотиков, противогрибковых, противотуберкулезных, иммуносупрессоров, инсулина, вакцин, оксида азота, интерферонов, фуросемида, в генотерапии ряда заболеваний.

Ингаляционный путь введения антибиотиков колистина, тобрамицина, цефа-лоспоринов, амфотерицина В, пентамидина в профилактике и лечении инфекций легких у различных категорий больных известен уже более 50 лет.

Ингаляционный путь введения с использованием современных небулайзеров (ингаляторов) имеет целый ряд преимуществ:

• доставка 50—70% дозы ИА непосредственно в очаг инфекции;

Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии

•    концентрация антибиотика на слизистых и в мокроте в несколько раз выше, чем после внутривенного введения, что особенно важно при лечении инфекций, вызванных полирезистентными штаммами, а также для предотвращения формирования резистентности;

•    меньшее системное токсическое воздействие.

Наибольшее распространение получили ингаляционные аминогликозиды вследствие их бактерицидного эффекта и доказанной безопасности при ингаляционном введении. В отдельных исследованиях изучалась также эффективность ингаляционных фторхинолонов, липосомальной формы аминогликозидов; азтреона-ма, комбинаций ингаляционных антибиотиков (фосфомицин/тобрамицин, колис-тин/тобрамицин, ципрофлоксацин/колистин).

Важным аспектом антимикробного действия перечисленных препаратов является их разрушающее действие на микробные биопленки.

Наибольший отечественный и зарубежный опыт использования ИА накоплен при лечении острой и хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia, у больных муковисцидозом и бронхоэктатической болезнью. Согласно современным международным и отечественным рекомендациям, ингаляционный тобрамицин показан больным муковисцидозом старше 6 лет при хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa; при колонизации нижних дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa — для профилактики развития хронической инфекции; для снижения частоты рецидивов инфекции и количества используемых антибиотиков [Doring J. и соавт., 2000; Flume P.A. и соавт., 2007].

Использование ингаляционного тобрамицина (ИТ), колистина (50—75 мг 2—3 р/сут.; возможна комбинация с ципрофлоксацином), азтреонама (75 мг 3 р/сут курсами по 28 сут.) при муковисцидозе позволяет снизить титр микробов в мокроте, улучшает функцию легких и снижает частоту обострений синегнойной инфекции. Доказана эффективность 28-дневного курса ИТ в эрадикации Pseudomonas aeruginosa у больных муковисцидозом (300 мг/сут., в течение 28 сут., затем перерыв на 28 сут.)

В настоящее время недостаточно доказательных данных в отношении использования ИА при бронхоэктатической болезни для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium chelonae и др.

Крупных рандомизированных многоцентровых исследований по ИА в лечении НПн не проводилось. Но в ряде небольших исследований показано, что ИА (аминогликозиды, колистин, цефалоспорины, фторхинолоны, ванкомицин и др.) в дополнение к системной антибактериальной терапии эффективны у 72—83% больных: уменьшают выраженность клинических симптомов НПн, облегчают перевод больных на самостоятельное дыхание, снижают титр микробов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ). В исследовании Lu Q. и соавт. была показана сходная клиническая эффективность системного и ингаляционного введения цефтазидима и амикацина, но меньшая частота формирования резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa в группе ИА. В работе Korbila I. и соавт. было показано, что НПн быстрее разрешается при добавлении к внутривенному колисти-ну ингаляционной формы антибиотика. В работе Arnold H. и соавт. отмечена тенденция к более высокой выживаемости больных НПн, которых лечили ИА.

Имеются отдельные сообщения относительно эффективности ИА при нозокомиальном трахеобронхите.

В нашем исследовании (В. В. Мороз, А. Н. Кузовлев, С. Г. Половников и соавт., 2012), в которое были включены больные с тяжелыми НПн на фоне гнойносептических осложнений, было доказано, что назначение ингаляционного тобрами-цина в дополнение к системным антибиотикам эффективно и безопасно, сопровождается уменьшением признаков эндотоксикоза (снижение температуры тела, лейкоцитоза, количества гнойного отделяемого из трахеобронхиального дерева) и острой дыхательной недостаточности (увеличение индекса оксигенации, снижение баллов по шкале CPIS) в течение 2,3±1,2 сут. от начала лечения. По данным микробиологических исследований БАЛЖ отмечается снижение титра патогенных микроорганизмов до 103—104 у 100% больных.

У 20% больных в нашем исследовании микроорганизмы в БАЛЖ были резистентны к тобрамицину, но клинический эффект от его применения был получен, что связано, вероятно, с высокой концентрацией антибиотика непосредственно в локусе инфекции. Положительным эффектом лечения с использованием ИТ у 40% больных является повышение чувствительности микроорганизмов в БАЛЖ к системным антибиотикам, к которым до лечения ИТ они были резистентны. Это связано, вероятно, с действием тобрамицина на микробные биопленки. При лечении ИТ в комплексе с системными антибиотиками отмечается положительная динамика по данным рентгенографии органов грудной клетки и КТ у 60% больных в течение 9,0±2,5 сут. от начала лечения. Разрешение НПн на фоне лечения ИТ позволяет осуществить перевод на самостоятельное дыхание 30% больных на 5,2±1,7 сут. Следует отметить, что нами описан клинический пример монотерапии НПн ингаляционным тобрамицином с хорошим клиническим и микробиологическим эффектом у больной с тяжелой аллергической реакцией на системные антибиотики (синдром Лайела).

В таблице 1 приведены имеющиеся в настоящее время данные по применению ИА у различных категорий больных.

Для обеспечения эффективности и безопасности антибиотикотерапии необходимо использовать только специальные ингаляционные формы тобрамици-на и небулайзеры (ингаляторы) последнего поколения.

Инстилляция антибиотика через интубационную или трахеостомическую трубку неэффективна и не должна применяться.

Использование внутривенных лекарственных форм для ингаляции может привести к неадекватному распределению ИА в легких, снижению его эффективности и повышению частоты побочных эффектов. Ингаляционные формы антибиотиков характеризуются осмолярностью 150—1200 мОсм/кг, содержанием ионов натрия 77—154 мэкв/л, pH 2,6—10,12, отсутствием фенолов и сульфитов, раздражающих дыхательные пути.

Из доступных в реаниматологической практике небулайзеров (ингаляторов) наибольшими преимуществами обладают небулайзеры с технологией электронных микропомп, в которых используется пьезо-эффект для генерации аэрозоля. Данный тип небулайзеров обеспечивает формирование капель аэрозоля размеров 2.1 мкм и доставку 70% дозы препарата в легкие; температура аэрозоля не изменяется в процессе ингаляции, что снижает риск разрушения лекарственного препарата; поток аэрозоля оказывает минимальное влияние на параметры ИВЛ; при использовании данного типа небулайзеров можно продолжать увлажнение дыхательной смеси в контуре аппарата ИВЛ.

Ингаляционные антибиотики не используются в качестве монотерапии без системных препаратов, так как степень их адсорбции в кровь низка (2—4%) и недостаточна для лечения сопутствующих НПн инфекций, а количество антибиотика, достигающего респираторной зоны легких, незначительно.

Не рекомендуется использовать ингаляционные антибиотики в качестве профилактики развития НПн в отделении реаниматологии.

Использование ИА связано с определенными проблемами:

•    степень проникновения ИА в пораженные зоны легких, в которых нарушена проходимость дыхательных путей, может быть нарушена;

•    возможна инактивация ИА ингибирующими веществами, содержащимися в мокроте;

•    защита микроорганизмов от воздействия антибиотиков (образование слизи);

•    изменение физико-химических свойств ИА в процессе образования аэрозоля вследствие нагревания, охлаждения, вибрации и др. (наиболее выражено при использовании струйных небулайзеров);

•    местное токсическое воздействие ИА; бронхоконстрикторное действие консервантов (этилендиаминтетраацетат, бензалкония хлорид) — наиболее часто бронхспазм возникает при использовании ингаляционного колистина; во избежание данных побочных эффектов следует использовать только специальные ингаляционные формы препаратов;

•    системное токсическое воздействие ИА — частота данных побочных эффектов при применении ИА невысока;

•    занижение информативности результатов микробиологического исследования БАЛЖ — отсутствие микроорганизмов в мокроте не исключает их наличия в дистальных отделах дыхательных путей и ткани легких;

•    загрязнение окружающей среды ИА;

•    высокая цена ИА и небулайзеров (ингаляторов);

•    использование большинства ИА для лечения НПн не по официальным показаниям;

Нами накоплен положительный опыт использования ингаляционного тобрами-цина в комбинации с системными антибиотиками в лечении тяжелых НПн, вызванных полирезистентными грам-отрицательными возбудителями.

Тобрамицин относится к группе аминогликозидов. Синтезируется Streptomyces tenebrarius. Тобрамицин нарушает синтез белка, что ведет к изменению проницаемости клеточной мембраны и гибели клетки. Активен в отношении широкого спектра грам-отрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aerugi-nosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина равны или немного превышают минимальные ингибирующие концентрации.

Высокоактивен в отношении коагулазоотрицательных, коагулазоположительных стафилококков и пенициллиноустойчивых штаммов (в т. ч. Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus), некоторых видов стрептококков (в т. ч. бета-гемолитических штаммов из группы А, некоторых негемолитических штаммов, Streptococcus pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa, индол-положительных и индол-отрицательных видов Proteus (в т. ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, Enterobacter aerogenes, Moraxella lacunata, Morganella mor-ganii, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria spp. (в т. ч. Neisseria gonorrhoeae).

Некоторые ген-тамицинустойчивые штаммы сохраняют высокую чувствительность к тобрамицину. Неэффективен в отношении большинства штаммов стрептококков группы D.

При ингаляционном применении тобрамицин преимущественно остается в дыхательных путях, не проникает через эпителий. Биодоступность тобрамицина зависит от техники ингаляции и состояния дыхательных путей. Через 10 мин после ингаляции 300 мг ИТ средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237 мкг/г (35—7414 мкг/г).

 Тобрамицин не накапливается в мокроте. Концентрация колеблется в широких пределах. Через 2 ч после ингаляции концентрация тобрамицина составляет 14% от концентрации через 10 мин. Средняя сывороточная концентрация тобрамицина через 1 ч после ингаляции 300 мг ИТ у больных с муко-висцидозом составляет 0,95 мкг/мл.

Спустя 20 нед. после начала лечения ИТ средняя концентрация тобрамицина через 1 ч после ингаляции равняется 1,05 мкг/мл. Выводится преимущественно с мокротой, незначительная часть — путем клубочковой фильтрации. Т1/2 тобрамицина из сыворотки — примерно 2 ч.

Показания к применению:

•    инфекции дыхательных путей, вызванные Pseudomonas aeruginosa у больных с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше;

•    лечение нозокомиальных пневмоний, вызванных полирезистентными грам-отрицательными возбудителями, в комплексе с системными антибиотиками, при их неэффективности.

Выявление резистентности микроорганизмов в БАЛЖ к тобрамицину не является противопоказанием к применению ИТ, так как нами описаны случаи клинической эффективности ИТ при исходной резистентности микроорганизмов к нему, что связано, вероятно, с высокой местной концентрацией антибиотика.

Противопоказания:

•    гиперчувствительность к любым аминогликозидам;

•    беременность;

•    период лактации;

•    детский возраст до 6 лет.

С осторожностью:

•    нарушения функции почек — при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин рекомендуется снизить дозировку ингаляционного тобрамицина до 300 мг 1 р/сут.;

•    нарушения функции вестибулярного аппарата и органов слуха;

•    нарушения нервно-мышечной проводимости;

•    кровохарканье в тяжелой активной форме.

Побочные действия: использование любых аминогликозидов сопряжено с риском развития канальцевого некроза и острой почечной недостаточности, кохлеарной токсичности, головокружений, нервно-мышечного блока.

У больных с известной или предполагаемой дисфункцией почек ИТ следует применять с осторожностью и оценивать концентрацию тобрамицина в сыворотке крови. Оценку функции почек (мочевина, креатинин, клиренс креатинина) следует проводить перед началом терапии, во время нее и по завершении. При наличии признаков нефротоксичности любую терапию ИТ следует прекратить до тех пор, пока минимальные концентрации в сыворотке не снизятся ниже 2 мкг/мл. После этого лечение ИТ может быть возобновлено.

Риск нефро- и ототоксичности повышается при одновременном использовании парентеральных аминогликозидов, цефалотина, полимиксинов, соединений платины, антихолинэстеразных препаратов, циклоспорина, ванкомицина, амфотерицина В, рентген-контрастных веществ. Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изменения концентраций антибиотика в сыворотке и тканях. Ингаляционный тобрами-цин не следует применять совместно с фуросемидом, мочевиной или маннитолом.

Ототоксичность, слуховая и вестибулярная токсичность, отмечаются чаще при парентеральном применении аминогликозидов. Атаксия, головокружение могут быть симптомами вестибулярной ототоксичности. Слуховая токсичность, определяемая на основании жалоб на потерю слуха или аудиометрическими измерениями, в контролируемых клинических испытаниях ИТ не отмечалась. Необходимо учитывать потенциальную возможность аминогликозидов вызывать вестибулярную или кохлеарную токсичность и исследовать слуховые функции перед началом терапии, особенно у пациентов с предрасположенностью к риску вследствие предшествующей длительной системной терапии аминогликозидами. Аудиометрия должна проводиться больным с любыми нарушениями слуха в ходе лечения и у пациентов с высоким риском развития таких осложнений.

Тобрамицин следует применять с особой осторожностью у пациентов с нейромышечными нарушениями (паркинсонизм, миастения), поскольку аминоглико-зиды могут усугубить мышечную слабость вследствие потенциального воздействия на нейромышечные функции.

При лечении ИА может развиваться кашель и бронхоспазм. Возможным вариантом профилактики бронхоспазма при терапии ИТ является применение брон-холитиков до и после ингаляции тобрамицина.

Риск описанных побочных эффектов минимален при ингаляционном использовании аминогликозидов. По данным нашего исследования, у двух больных после применения ИТ отмечались снижение слуха и шум в голове, которые разрешились самостоятельно в течение 3 мес. после прекращения лечения ИТ. Следует отметить, что сроки лечения в отделении реаниматологии у данных больных составили 100—120 сут., и нельзя

Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии исключить влияние эндогенной интоксикации и токсическое действие других препаратов. Случаев бронхоспазма или нарушения (или ухудшения) функции почек не было отмечено ни у одного больного, что соответствует данным других исследований.

1.    Оценить степень тяжести и этиологическую структуру нозокомиальной пневмонии: клинические, лабораторные и инструментальные признаки; шкала Clinical Pulmonary Infectious Score (CPIS); данные количественного микробиологического исследования БАЛЖ.

2.    Оценить наличие показаний к использованию ингаляционного тобрами-цина у данного больного. Ингаляционный тобрамицин назначается только на фоне лечения системными антибиотиками!

3.    Оценить наличие противопоказаний и риск развития осложнений у данного больного.

4.    Перед началом ингаляции антибиотика выполнить санацию трахеобронхиального дерева (санационный катетер, при необходимости — фибробронхоскопия), использовать муколитики (флуимуцил 300 мг в/в 1—2 рДут.).

5.    При высоком риске развития бронхоспазма у данного больного — перед ингаляцией антибиотика и после нее использовать бронходилятаторы через небу-лайзер (ингалятор) — ипратропия бромид 0,5 мг; беродуал 20 капель и др. Также эффективна продленная инфузия эуфиллина 240 мг/сут.

6.    Выполнить коррекцию параметров ИВЛ: удлинение фазы вдоха будет способствовать лучшему распределению ингаляционного тобрамицина в легких.

7.    Подготовить стерильный небулайзер, включить его в дыхательный контур больного, заполнить лекарственным препаратом (одна доза — 300 мг тобрами-цина). Не следует смешивать раствор тобрамицина для ингаляций с другими лекарственными препаратами. При работе с небулайзером следовать инструкциям производителя.

8.    Выполнить ингаляцию препарата через небулайзер: ингаляция проводится до тех пор, пока раствор тобрамицина в небулайзере не закончится. Выполняется 2 ингаляции в сутки (300 мг ингаляционного тобрамицина 2 р/сут. при нормальной функции почек).

9.    После завершения процедуры удалить небулайзер из дыхательного контура, провести его обработку в соответствии с рекомендациями производителя. Следует уделять особое внимание дезинфекции небулайзера во избежание его колонизации нозокомиальной микрофлорой.

10.    Продолжительность лечения ингаляционным тобрамицином обычно составляет 7—10 сут. В процессе лечения и по завершении необходимо оценивать его эффективность (клинические, лабораторные и инструментальные признаки; шкала CPIS; данные количественного микробиологического исследования БАЛЖ в динамике) и наличие побочных эффектов.

Литература

1.    Авдеев С.Н., Карчевская НА., Чучалин А.Г. Опыт использования ингаляционного тобрамицина при нозокомиальной пневмонии. Лечебное дело 2009; 2: 80—88.

2.    Амелина ЕЛ., Чучалин А.Г. Ингаляционный тобрамицин в лечении синегнойной инфекции у больных му-ковисцидозом. Пульмонология 2009; 5: 120—126.

3.    Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Соколов А.В. Эффективность и безопасность раствора тобрамицина для ингаляций в лечении синегнойной инфекции при муковисцидозе. Пульмонология 2010; 2: 114—119.

4.    Голубев А.М., Городовикова Ю.А., Мороз В.В. и соавт. Аспирационное острое повреждение легких (экспериментальное, морфологическое исследование). Общая реаниматология. 2008; IV (3): 5—8.

5.    Голубев А.М., Смелая Т.В., Мороз В.В. и соавт. Внебольничная и нозокомиальная пневмония: клиникоморфологические особенности. Общая реаниматология 2010; VI (3): 5—14.

6.    Голубев А.М., Смелая Т.В., Мороз В.В. и соавт. Провоспалительные цитокины при пневмониях различного генеза. Общая реаниматология. 2007; III (3): 72—76.

7.    Капранов Н. И. и соавт. Клиническое значение специальной аэрозольной формы тобрамицина в лечении хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом. Пульмонология 2008; 3: 20—26.

8.    Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Никонова В.С. Опыт амбулаторного применения ингаляционных антибиотиков у пациентов с муковисцидозом и синегнойной инфекцией. Лечебное дело 2010; 3: 35—40.

9.    Карпун Н.А., Мороз В.В., Климова Г.М. Профилактика нозокомиальных инфекций дыхательных путей. Общая реаниматология 2007; III (3): 100—104.

10.    Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев А.М. и соавт. Диагностика острого респираторного дистресс-синдрома при нозокомиальной пневмонии. Общая реаниматология. 2009; V (6): 5—12.

11.    Мороз В.В., Марченков Ю.В., Лысенко Д.В. и соавт. Антибактериальная терапия нозокомиальных пневмоний, вызванных полирезистентной флорой у больных в критических состояниях. Общая реаниматология 2007; III (3): 90—94.

12.    Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Половников С.Г., Стец В.В., Варварин В.В. Ингаляционный тобрамицин в лечении тяжелых нозокомиальных пневмоний. Общая реаниматология. 2012; VIII (2): 5—10.

13.    Половников С.Г., Кузовлев А.Н., Ильичев А.Н. Опыт использования ингаляционного тобрамицина в лечении тяжелой нозокомиальной пневмонии. Пульмонология 2011; 2: 109—112.

14.    Рябов ГА. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988.

15.    Рябов ГА. Синдромы критических состояний. М.: Медицина, 1994.

16.    Смелая Т.В., Мороз В.В., Голубев А.М. Клинико-морфологические особенности нозокомиальной пневмонии у больных с перитонитом. Общая реаниматология. 2008; IV (3): 59—65.

17.    Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е. Использование ингаляционного тобрамицина у больных муковисцидо-зом. Тер. архив 2010; 8: 76—79.

18.    Чучалин А.Г. (ред.) Нозокомиальная пневмония у взрослых. Национальные рекомендации. Москва, 2009.

19.    Чучалин А.Г. (ред.) Респираторная медицина. Руководство. М:ГЭОТАР-Медиа; 2007.

20.    Arnold H., Sawyer A., Kollef M. Use of Adjunctive aerosolized antimicrobial therapy in the treatment of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. Respir. Care. 2012; Feb 17.

21.    Bercault N, Boulain T. Mortality rate attributable to ventilator-associated nosocomial pneumonia in an adult intensive care unit: a prospective case-control study. Crit. Care Med. 2001; 29 (12): 2303—2309.

22.    Chastre J, Trouillet J.L., Vuagnat A. Nosocomial pneumonia in patients with acute respiratory distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157 (4): 1165—1172.

23.    Chuchalin A., Amelina E, Bianco F. Tobramycin for inhalation in cystic fibrosis: Beyond respiratory improvements. Pulm Pharmacol Ther. 2009; 22 (6): 526—532.

24.    Dhand R. The role of aerosolized antimicrobials in the treatment of ventilator-associated pneumonia. Resp. care 2007; 52 (7): 866—884.

25.    Drobnic ME., Sune P, Montoro J.B. et al. Inhaled tobramycin in non-cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection with Pseudomonas aeruginosa. Ann Pharmacother. 2005; 39 (1): 39—44.

26.    Geller D.E., Flume PA, Staab D. et al. Levofloxacin inhalation solution (MP-376) in patients with cystic fibrosis with Pseudomonas aeruginosa. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183 (11): 1510—1516.

27.    Ghannam D, Cohn S.M., Namias N. et al. Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator-associated pneumonia: a pilot study. Surg. Infect (Larchmt) 2007; 8 (1): 73—82.

28.    Gilbert D.N., Moellering R.C., Eliopoulos G.M. et al. The Sanford guide to antimicrobial therapy 2012. The 42th edition. Antimicrobial therapy Inc., 2012.

29.    Greally P, Whitaker P, Peckham D. Challenges with current inhaled treatments for chronic Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis. Curr. Med. Res. Opin. 2012; 28 (6): 1059—1067.

30.    Haagensen J, Klausen M, Ernst R..K. et al. Differentiation and distribution of colistin- and sodium dodecyl sulfate-tolerant cells in Pseudomonas aeruginosa biofilms. J. Bacteriol. 2007; 189: 28.

31.    Herrman G, YangL, Wu H. et al. Colistin-tobramycin combinations are superior to monotherapy concerning the killing of biofilm Pseudomonas aeruginosa. J. Infect Dis. 2010; 202 (10): 1585—1592.

32.    Hoiby N. Recent advances in the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis. BMC Med. 2011; 9: 32.

33.    Hudson R., Olson B. Inhaled antibiotics for Gram-negative respiratory infections. Future Med Chem. 2011; 3 (13): 1663-1677.

34.    Iregui M, Ward S, Sherman G. et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002; 122 (1): 262-268.

35.    Kollef M.H., Ward S. The influence of mini-BAL cultures on patient outcomes: implications for the antibiotic management of ventilator-associated pneumonia. Chest 1998; 113 (2): 412-420.

36.    Korbila I., Michalopoulos A., Rafailidis P. et al. Inhaled colistin as adjunctive therapy to intravenous colistin for the treatment of microbiologically documented ventilator-associated pneumonia: a comparative cohort study. Clin. Microbiol. Infect. 2010; 16 (8): 1230-1236.

37.    Koulenti D, Lisboa T, Brun-Buisson C. et al. Spectrum of practice in the diagnosis of nosocomial pneumonia in patients requiring mechanical ventilation in European intensive care units. Crit. Care Med. 2009; 37 (8): 2360-2368.

38.    Kuzovlev A., Moroz V., Stec V. et al. Efficacy of inhaled tobramycin in severe nosocomial pneumonia. Crit. Care 2012; 16 (Suppl. 1): P71.

39.    Le J, Ashley E., Neuhauser M. и соавт. Consensus summary of aerosolized antimicrobial agents: application of guideline criteria. Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy 2010; 30 (6): 562-584.

40.    Littlewood K, Higashi K, Jansen J. et al. A network meta-analysis of the efficacy of inhaled antibiotics for chronic Pseudomonas infections in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2012; Jun 18.

41.    Lu Q, Yang J, Liu Z. et al. Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 184 (1): 106-115.

42.    Luna C.M., Vujacich P, Niederman M.S. et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997;111 (3): 676-685.

43.    Luyt C, Combes A., Nieszkowska A. et. al. Aerozolized antibiotics to treat ventilator-associated pneumonia. Curr. Opin. Infect. Dis. 2009; 22 (2): 154-158.

44.    MacLeodD, Barker L.M., SutherlandJ.L. et al. Antibacterial activities of a fosfomycin/tobramycin combination: a novel inhaled antibiotic for bronchiectasis. J. Antimicrob Chemother. 2009; 64 (4): 829-836.

45.    Palmer L.B., Smaldone G.C., Chen JJ. et al. Aerosolized antibiotics and ventilator-associated tracheobronchitis in the intensive care unit. Crit Care Med. 2008; 36 (7): 2008-2013.

46.    Michalopoulos A., Fotakis D, Virtzili S. et al. Aerosolized colistin as adjunctive treatment of ventilator-associated pneumonia due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria: a prospective study. Respir Med. 2008; 102 (3): 407-412.

47.    Michalopoulos A., Papadakis E. Inhaled anti-infective agents: emphasis on colistin. Infection 2010; 38 (2): 81-88.

48.    Okusanya O.O., Bhavnani S.M., Hammel J. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of liposomal amikacin for inhalation in cystic fibrosis patients with chronic pseudomonal infection. Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53 (9): 3847-3854.

49.    Ghannam D.E., Rodriguez G.H., RaadI.I., SafdarA. Inhaled aminoglycosides in cancer patients with ventilator-associated Gram-negative bacterial pneumonia: safety and feasibility in the era of escalating drug resistance. Eur J Clin Microbiol nfect Dis. 2009; 28 (3): 253-259.

50. Pugin J, Auckenthaler R., Mili N, Janssens J.P. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscopic and bronbronchoscopic «blind» bronchoalveolar lavage fluid. // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - т. 143. - №5. - С. 1121-1129.

51.    Ramsey B., Pepe M., Quan, J. et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1999; 340, 23-30.

52.    Ratjen F, Munck A., Kho P. Treatment of early Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis: the ELITE trial. Thorax. 2010; 65 (4): 286-291.

53.    Rea-Neto A., Youssef N.C., Tuche F. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia: a systematic review of the literature. Crit. Care. 2008; 12 (2): R56.

54.    Serisier D. Inhaled antibiotics for lower respiratory tract infections: focus on ciprofloxacin. Drugs Today (Barc) 2012; 48 (5): 339-351.

55.    Siempos I.I., Athanassa Z., Falagas M.E. Frequency and predictors of ventilator-associated pneumonia recurrence: a meta-analysis. Shock. 2008; 30 (5): 487-495.

56.    Tolker-Nielsen T., Hoiby N. Extracellular DNA and F-actin as targets in antibiofilm cystic fibrosis therapy. Future Microbiol. 2009; 4: 645.

57.    Torres A., Rello J. Update in community-acquired and nosocomial pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181 (8): 782-787.

58.    TrapnellB.C., Rolfe M., McColley S. et al. Fosfomycin/tobramycin for inhalation (FTI): efficacy results of a phase 2 placebo-controlled trial in patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa. Pediatr. Pulmonol. 2010; 45: 302.

59.    Trupkovic T., GilleJ., Fisher H. Antimicrobial treatment in burn injury patients. Anaesthetists 2012; 61 (3): 254-246.

60.    Valencia M., Torres A. Ventilator-associated pneumonia. Curr. Opin. Crit. Care. 2009; 15 (1): 30-35.

61.    Wainwright C.E., Quittner A.L., Geller D.E. Aztreonam for inhalation solution (AZLI) in patients with cystic fibrosis, mild lung impairment, and P.aeruginosa. J. Cyst. Fibros. 2011; 10 (4): 234-242.

Методические рекомендации.

В. В. Мороз, А. Н. Кузовлев, Н. А. Карпун, С. Е. Хорошилов, С. Г. Половников

Авторы:

Член-корреспондент РАМН, профессор В. В. Мороз Кандидат медицинских наук А. Н. Кузовлев Доктор медицинских наук Н. А. Карпун Доктор медицинских наук С. Е. Хорошилов Врач анестезиолог-реаниматолог С. Г. Половников

Организация-разработчик:

НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского РАМН

Рецензенты:

Методические рекомендации утверждены на заседании Ученого Совета НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского РАМН 27 ноября 2012 года. Протокол № 21. Предназначены для врачей анестезиологов-реаниматологов, ординаторов, интернов.