Хронический посттравматический остеомиелит как проблема современной травматологии и ортопедии 14.03.2021

Хронический посттравматический остеомиелит как проблема современной травматологии и ортопедии

Проблема хронического остеомиелита требует междисциплинарного подхода с обязательным участием не только травматологов-ортопедов, но также клинических фармакологов, микробиологов, специалистов в области биохимии и остеопороза

ВВЕДЕНИЕ


Хронический остеомиелит в настоящее время считается одним из тяжелейших заболеваний опорно-двигательного аппарата, несмотря на достигнутый уровень развития медицинской помощи [1, 2]. Число больных остеомиелитом, по данным различных авторов [3, 4], составляет 3-5 % от числа пациентов с заболеваниями костей в целом. При этом инвалидизация пациентов достигает 50-90 %. Проблема хронического остеомиелита требует междисциплинарного подхода с обязательным участием не только травматологов-ортопедов, но также клинических фармакологов, микробиологов, специалистов в области биохимии и остеопороза. За последние годы в литературе появляется информация о микробиологических, биохимических, иммунологических исследованиях, позволяющая пересмотреть привычные подходы к лечению данного заболевания. Попыткой обобщить имеющиеся данные и существенно углубить понимание проблемы хронического посттравматического остеомиелита является данный обзор литературы.


МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ


Обзор литературы был проведен в сентябре-октябре 2018 года по базе научных статей PubMed. Поиск проводился по ключевым словам: chronic osteomyelitis, staphylococcus aureus, inflammation, osteoblast, antibiotics, microbiology, immunology, osteoporosis. Из полученной выборки отбирались те статьи, которые соответствовали тематике исследования, предпочтение отдавалось работам 2010-2018 гг. включительно.

В случае необходимости в указанную выборку добавлялись более ранние работы, раскрывающие те аспекты лечения хронического посттравматического остеомиелита, которые остаются неизменными и актуальными на сегодняшний день.

Для уточнения основных аспектов работы и получения дополнительной информации производился целевой поиск работ по ссылкам, представленным в уже найденных материалах. Данные работы включены в список литературы на общих основаниях.

Особенности и сущность хронического посттравматического остеомиелита. Остеомиелит как заболевание: общеклинические сведения

Инфекционный процесс в целом определяется как антагонистическое взаимодействие макроорганизма и микроорганизмов [5]. Пристальное внимание к нему обусловлено не только непрерывной эволюцией обоих антагонистов, но также и тем, что появление и развитие новых методов лечения, связанных с имплантацией систем и устройств, неизбежно сталкивается с проблемами микробной колонизации. Непрерывная же эволюция как макро-, так и микроорганизма влечет за собой появление новых клинических и патогенетических особенностей и форм уже изученных процессов. В травматологии и ортопедии данная проблема является, вероятно, даже более актуальной, чем во многих других направлениях медицины, в связи с необходимостью предупреждения возможных инфекционных осложнений таких манипуляций, как остеосинтез различными фиксаторами, установка имплантатов из различных искусственных материалов, биоинженерных систем, имплантация комплексов тканей [6].

Термин «инфекция» был введен в медицину в 1841 г. Х.В. Гуфеландом (H.W. Hufeland) и терминологически обозначает факт проникновения патогена в макроорганизм (заражение), локализация возбудителя в организме и собственно инфекционный процесс. Последний характеризуется последовательным чередованием ряда стадий состояния инфекционной раны, начиная от собственно повреждения с контаминацией и инфицированием и заканчивая восстановлением поврежденных структур. По данным ряда авторов [7], даже в условиях травматической раны микробная флора является обязательным участником процесса ее очищения, однако при дисбалансе количественного и качественного состава патогена, с одной стороны, и местного иммунитета макроорганизма, с другой, указанная флора становится ведущим компонентом, резко замедляя и извращая течение процессов, происходящих в травматической ране [8], а именно:

• воспаления и очищения раны с участием макро- и микрофагов, Т- и В-лимфоцитов и других клеток иммунной защиты;

• развития грануляционной ткани с формированием новообразованной микрососудистой сети и началом синтеза фибробластами внеклеточного матрикса;

• рубцевания и эпителизации (для ран кожных покровов).

Число больных остеомиелитом, по данным различных авторов [3], составляет 3-5 % от числа пациентов с заболеваниями костей в целом. При этом инвалиди-зация пациентов достигает 50-90 %. [1]. Частота встречаемости остеомиелита, по данным авторов [9], составляет 44 % от всех гнойно-воспалительных заболеваний конечностей. Указанная частота имеет тенденцию к увеличению, чему способствует рост числа дорожнотранспортных происшествий, военных конфликтов, нарушения работы иммунной системы и действие соответствующих факторов (например, экологических либо вирусных), изменения со стороны микрофлоры, вызывающей гнойно-воспалительные процессы (в частности, изменение спектра антибиотикорезистентности). Лечение хронического остеомиелита должно быть комплексным и включать в себя следующие мероприятия:

1) корректную противомикробную терапию;

2) адекватную хирургическую обработку ран (в том числе операционных), соблюдение принципов асептики и антисептики;

3) восстановление кровоснабжения в тканях, подвергающихся риску гнойно-воспалительных изменений либо уже затронутых ими;

4) стабильную фиксацию костных отломков и фрагментов [3].

Хронический остеомиелит можно рассматривать не только как самостоятельное заболевание, но и как одно из тяжелейших посттравматических осложнений при лечении переломов длинных костей. Это вызвано не только значительной частотой открытых переломов с обширными повреждениями мягких тканей и сопутствующей контаминацией микроорганизмами. Так, открытые переломы длинных костей осложняются развитием хронического остеомиелита в 25 % случаев, огнестрельные переломы - в 5,3-27 %, после операций остеосинтеза и эндопротезирования - в 1-17 % (по данным разных авторов) [10]. По данным других работ, около 7 % «чистых» ортопедических операций на костях осложняются развитием послеоперационного остеомиелита [11], но при наличии загрязненных (в различной степени) ран эта частота значительно выше. Так, после лечения открытых переломов длинных трубчатых костей, сопровождающихся обширным разрушением мягких тканей пораженного сегмента, остеомиелит развивается в 21-46,2 % случаев, а после открытой репозиции закрытых переломов - в 7,6-13,2 % случаев [12].

Для длительно существующего хронического гнойно-некротического процесса характерно чередование обострений и ремиссий, затем происходит нарушение опороспособности и функции конечности, а в дальнейшем развиваются патологические изменения не только в костных, но и в мягкотканных структурах - другими словами, во всех анатомических и структурных образованиях конечности в целом либо отдельного ее сегмента. К настоящему моменту патоморфологические изменения костной ткани при хроническом остеомиелите изучены достаточно полно.

К ним относятся ишемические повреждения вследствие нарушения кровоснабжения, регистрируемые как микро-, так и макроскопически. Также характерны следующие особенности:

• формирование некрозов костной ткани;

• формирование секвестров;

• вовлечение в гнойно-воспалительный процесс окружающих кость мягких тканей;

• замедление и искажение репаративного остеогенеза.

Инвалидизация пациентов с хроническим остеомиелитом обусловлена развитием всех вышеперечисленных изменений, что требует поиска новых и совершенствования имеющихся методов диагностики и лечения.

Невозможно не отметить потенцирующее действие разнообразных имплантатов (в частности, пластин, винтов, стержней) и эндопротезов на риск и скорость развития хронического остеомиелита, так как остеосинтез металлоконструкциями - одна из особенностей современной травматологии и ортопедии. В 30 % случаев возникающая раневая инфекция приводит к необходимости удаления металлоконструкции, развитию хронического остеомиелита, стойкой утрате трудоспособности. Лечение представляет собой длительный, многоэтапный и достаточно тяжелый для пациента процесс, при этом нужного клинического результата удается добиться далеко не всегда [13]. В последнее время отмечается рост частоты заболеваемости хрони-ческим остеомиелитом, при этом сохраняется высокая частота рецидивов (10-40 %) [14].

Этиопатогенез, спектр возбудителей и эпидемиология хронического посттравматического остеомиелита

Клинически гнойный процесс при посттравматическом остеомиелите тесно связан с нарушениями макро- и микроциркуляции в очаге поражения костной ткани, при этом развивается дополнительный некроз мягких тканей, непосредственно вовлеченных в зону повреждения. Таким образом, формируется своеобразный «порочный круг», а именно: в силу гнойно-некротического процесса ухудшается регионарное кровообращение и микроциркуляция в тканях, что ведет к локальной ишемии тканей и увеличению объема некротического поражения [15, 16].

У пациентов с хроническим посттравматическим остеомиелитом отмечается как морфологическая деформация артерий, так и обеднение микрососудистого русла в виде снижения количества кровеносных сосудов и уменьшения их калибра. Снижение интенсивности кровоснабжения в пораженном сегменте подтверждается также данными ультразвуковых и радионуклидных методов исследования [15]. В дальнейшем развиваются стеноз и окклюзия сосудов, что существенно затрудняет процессы репарации в зоне имеющегося инфекционного процесса и перелома, удлиняет сроки консолидации отломков и, таким образом, способствует поддержанию инфекционного процесса и затрудняет его лечение [17]. Считается, что возникающая при этом хроническая гипоксия тканей служит причиной иммуносупрессии и, как следствие, синдрома системной воспалительной реакции [11, 18, 19]. При этом происходит неконтролируемая генерализованная продукция провоспалительных цитокинов TNF-ft, IL-1ft, а также растворимых (плазменных) рецепторов цитокинов, а также усиление спонтанной адгезии лейкоцитов к эндотелию и их миграции через эндотелиальный барьер под действием провоспалительных медиаторов. К клеточным молекулам адгезии, экспрессируемым на эндотелии, относятся следующие: межклеточные молекулы адгезии (ICAM-1 и ICAM-2); тромбоцитоэндотелиальные молекулы адгезии (РЕСАМ-1), сосудистая молекула адгезии (VCAM-1), молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC - main hystocompatibility complex) I и II класса [20, 21, 22].

В настоящее время в литературе данные об эпидемиологии хронического посттравматического остеомиелита имеют определенные ограничения. В проанализированных работах присутствуют сведения о встречаемости (в процентном отношении) данной нозологической формы среди гнойно-воспалительных заболеваний конечностей [9] или только костей [3] как части опорно-двигательного аппарата. Часто указываются [23] достаточно обобщенные данные, например, о когортах пациентов, находящихся в зоне риска (в частности, с сахарным диабетом либо состоянием иммуносупрессии), при этом исчерпывающая статистика по заболеваемости не приводится. Подобные сведения недостаточно иллюстративны для планирования и организации медицинской помощи на практике, в частности определения требуемых ее объемов.

Также авторы многих работ, посвященных данной тематике (в том числе послуживших основой для напи- сания данного обзора), делают акцент именно на спектр возбудителей хронического посттравматического остеомиелита и их антибиотикорезистентности, однако не сообщают статистику по общей заболеваемости им.

Hogan и соавт. [24] приводят лишь общие данные по частоте встречаемости инфекционных осложнений после хирургических вмешательств по поводу открытых переломов.

Однако отмечено, что частота гнойно-воспалительных осложнений, в том числе обсуждаемой нозологии, зависит от степени тяжести перелома - от 1 % при условно «простых» (с малым объемом разрушенной костной ткани) до 55 % при тяжелых переломах с множеством отломков и массивным нарушением кровоснабжения в пострадавшей костной ткани, что создает подходящие условия для развития хронического посттравматического остеомиелита.

Таким образом, эпидемиология хронического посттравматического остеомиелита является предметом для дальнейшего исследования, в отличие от микробиологических, клинических и иных аспектов самого заболевания. Можно предложить к исследованию такие медико-статистические параметры как первичная заболеваемость, заболеваемость хроническим посттравматическим остеомиелитом и процентное соотношение наблюдаемых исходов у:

• всех пациентов травматологического профиля;

• пациентов с открытыми переломами длинных трубчатых и иных костей;

• пациентов с травмами определенных сегментов и анатомических областей, в том числе открытыми переломами;

• пациентов с сочетанной, комбинированной и множественной травмой.

По мнению большинства авторов, основным патогеном остеомиелита и гнойного артрита взрослого населения является Staphylococcus aureus, который идентифицируется от 30 до 75 % случаев, при этом речь идет об одном виде, а не о более крупном таксоне [27, 28]. При остеомиелите детского возраста превалируют Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Kingella kingae [27]. Считается, что доминирование золотистого стафилококка объясняется целым рядом экспрессируемых факторов, способствующих его адгезии к элементам внеклеточного матрикса. S. aureus продуцирует белки-адгезины (FNBP, fibronectin-binding protein; CNA, collagenbinding protein и др.), способствующие фиксации микроорганизма на матриксе макроорганизма, что является обязательным условием для дальнейшего прогрессирования инфекционного процесса [28].

Семейство Enterobacter, объединяющее множество родов и видов микроорганизмов, также вызывает остеомиелит достаточно часто (совокупно до 23 % случаев) [29]. Сюда относятся роды Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Proteus, Providencia, Serratia. За ними следуют представители рода Pseudomonas и семейства Streptococcae: первые встречаются в 9 % случаев и являются типичными представителями нозокомиальных инфекций. Вторые являются основными возбудителями инфекционного процесса у детей, однако регистрируются и у взрослых также до 9 % случаев, преимущественно при контактном остеомиелите у больных сахарным диабетом [30].

Наряду со S. aureus, доминирование которого в микробиоценозах инфекционных очагов бесспорно, велика доля также коагулазонегативных стафилококков. Самыми распространенными из них являются S. epidermidis, S. saprophyticus - данные микроорганизмы были выделены соответственно у 21,7 и 20,0 % пациентов, имеющих закрытые и огнестрельные переломы плечевой кости [26].

Hogan и соавт. [24] приводят следующие данные относительно спектра возбудителей хронического посттравматического остеомиелита, несколько отличающиеся составом доминирующих микроорганизмов. Авторы приводят данные как для родов и семейств, так и для изолированных видов S. epidermidis и S. aureus с учетом их резистентности либо чувствительности к метицил-лину, что продиктовано клиническим значением именно данных микроорганизмов: S. epidermidis (MSSE1) -30 %, S. aureus (MSSA2) - 29 %, MRSE3 - 13 %, Enterococcus spp. - 7,0 %, MRSA4 - 6,0 %, Enterobacter -5,45 %, Pseudomonas - 5,0 %, другие - 4,6 %.

Патоморфология инфекционного процесса в костной ткани

Течение инфекционного процесса в костной ткани патогенетически и морфологически близко к инфекционному процессу в других тканях, в том числе и раневому процессу.

Существенным отличием такого процесса является первичный механизм повреждения костной и параоссальных тканей. Так, в случае развития раневой инфекции пусковым механизмом является механическая травма, а усугубление и тяжесть процесса определяется микробной инвазией, а в случае остеомиелитического процесса повреждающим фактором является микробная агрессия. Патогенез хронического остеомиелита основан на сочетании данных факторов (механической травмы с нарушением микроциркуляции в зоне перелома и собственно микробной агрессии), которые усугубляют друг друга [31]. До настоящего времени не изучена в полной мере проблема тропности микроорганизмов к костным структурам при гематогенных остеомиелитах длинных и плоских костей скелета [32].

Следует отдельно отметить важность участия остеобластов в иммунном ответе. Иммунная роль исторически не приписывалась данным клеткам, однако в настоящее время известно об их подобных способностях: они вырабатывают воспалительные цитокины и хемокины в ответ на инфекцию (что было показано на примере S. aureus) [33].

Считается, что при остеомиелитах (в том числе гематогенных) этиологическими возбудителями инфекции является множество разнородных популяций и видов бактерий, что позволяет сделать вывод о том, что возможность инвазии определяется не родовыми и видовыми факторами патогенности, а нарушениями локального гомеостаза, иммунитета, микроциркуляции [34]. Так, в метафизарных отделах длинных 1 MSSE - methicillin-sensitive staphylococcus epidermidis, метициллин-чувствительный эпидермальный стафилококк. 2 MSSA - methicillin-sensitive staphylococcus aureus, мети-циллин-чувствительный золотистый стафилококк. 3 MRSE - methicillin-resistant staphylococcus epidermidis, метициллин-резистентный эпидермальный стафилококк. 4 MRSA - methicillin-resistant staphylococcus aureus, метицил-лин-резистентный золотистый стафилококк. трубчатых костей в месте перехода артериального русла в венозный ламинарный кровоток сменяется турбулентным, что создает благоприятные условия для локальной микробной инвазии [35].

Дальнейшим определяющим фактором внедрения является относительное обеднение данных отделов сосудистого русла фагоцитирующими клетками и неполноценность эндотелиальной выстилки, что позволяет бактериям неизменно транслоцироваться в окружающую сосуды ткань [36]. В настоящее время существует точка зрения, что гиперергическая реакция иммунной системы способна создавать условия для дальнейшего распространения инфекции [37]. Это реализуется при помощи каскада биохимических механизмов, начинающихся с продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-85, ФНО6) моноцитами, нейтрофилами [38] и ведущих избыточному накоплению матриксных металлопротеиназ (ММП) [39]. Данные ферменты относятся к семейству цинк-зависимых эндопептидаз, синтезируются и секретируются разнообразными клеточными представителями, включая мезенхимальные стромальные клетки, остеобласты, фибробласты, лейкоциты, фагоциты. Основной их функцией является модулирование обмена белков матрикса, участие в морфогенезе тканей с их резорбцией и ремоделированием, а также процессах адгезии, дифференцировки и пролиферации клеток [39]. В обычных условиях данные ММП синтезируются в незначительных количествах, однако при их гиперпродукции наступает дисбаланс данного механизма, результирующий в резорбции и деградации межклеточного матрикса. Поскольку избыточное количество МПП (в частности МПП-2 и МПП-9, желатиназа-А и желатиназа-В соответственно) нарушает репаративный гистогенез [40] , то при продолжающейся микробной инвазии деструктивные изменения в кости непрерывно нарастают. Аналогичная роль МПП описана в процессах разрушения хрящевой ткани при ревматоидных заболеваниях, где ведущая роль принадлежит МПП-1, МПП-8, МПП-13 (другие названия соответственно: коллагеназа I типа, коллагеназа нейтрофилов, стромиелизин-3) [39]. Именно данной особенностью можно объяснить быструю гибель гиалинового хряща при переходе инфекционного процесса в полость сустава при остеомиелитических поражениях либо первичных гнойных артритах. С другой стороны, важным фактором патогенеза может быть снижение гуморального и клеточного звеньев иммунитета, что подтверждается данными о высокой смертности ВИЧ-инфицированных пациентов от осложненного течения инфекций опорно-двигательного аппарата, в том числе при инфекции нетипичной микрофлорой [41] . Кроме того, некоторые возбудители (прежде всего, S. aureus) могут вызывать гиперпродукцию воспалительных цитокинов остеобластами, изменяя и потенциально извращая иммунный ответ. К числу таких цитокинов относятся ИЛ-6, ИЛ-12, различные хемокины, факторы роста, а также молекулы CD40 и MHC II (рис. 1) [42].


Кроме того, при нарушениях иммунитета, характерных для серповидно-клеточной анемии, лимфогранулематоза и других системных заболеваний крови, облегчается инвазия атипичных сальмонелл или грибковых микроорганизмов. Наиболее часто выявляемый возбудитель инфекции - S. aureus - обладает целым рядом специфичных свойств, в частности, способностью адгезироваться к элементам внеклеточного матрикса [28]. На фоне гиперпродукции металлопротеиназ стафилококк негативно влияет как на матрикс, так и на клеточные элементы костной ткани, активируя различные механизмы дифференцировки и активации остеокластов, угнетая пролиферацию и вызывая апоптотическую гибель остеобластов, результатом чего является прогрессирующий остеолиз, разрушение костной ткани, что способствует дальнейшей инвазии и размножению микроорганизма. Спектр разрушительного действия S. aureus на остеобласты обусловлен следующими механизмами:

• снижение пролиферации остеобластов;

• снижение продукции ферментов (лабораторно определяется сниженный уровень щелочной фосфатазы) и компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллаген типа 1, остеокальцин, остеопонтин, остеонектин (данные получены на моделях инфицирования остеобластов S. aureus in vitro) [42].

Нарушение процесса минерализации костной ткани: в культурах инфицированных S. aureus остеобластов минерализация шла в меньших объемах, чем в контрольной группе [43].

Группой авторов было показано, что убитые ультрафиолетовым излучением клетки S. aureus, находящиеся на поверхности титанового имплантата, улучшали адгезию остеобластов, а также их дифференцировку и минерализацию костной ткани, что поставило под сомнение однозначность воздействия S. aureus на данные клетки. Jin и соавт. сделано предположение, что подобное воздействие S. aureus на остеобласты опосредовано микроРНК [43]. Понимание точного механизма данного явления может быть предметом дальнейших исследований; прежде всего, актуален вопрос, какие факторы угнетают, а какие - стимулируют активность остеобластов.

Внедрение S. aureus в остеобласты опосредовано связыванием возбудителя с соответствующими белками на поверхности последних (рис. 2).



Поглощенные бактерии «ускользают» в цитоплазму клетки и представляют собой достаточно трудную «мишень» для иммунной системы, в дальнейшем вызывая также апоптоз клетки. Внимания заслуживает тот факт, что данный механизм работает только на живых клетках -в эксперименте внедрение патогена в убитые остеобласты не происходило [45].

Считается, что способность S. aureus вызывать апоптоз остеобластов не зависит от степени подавления их активности. Данные в пользу этого получены авторами, исследовавшими in vitro процесс инфицирования остеобластов указанным возбудителем [46]. В остеобластах, инфицированных S. aureus, апоптоз запускается лигандом TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand). Указанный лиганд взаимодействует с «рецепторами смерти» DR4 и DR5, экспрессирующимися в инфицированных S. aureus остеобластах, соответственно активируя апоптотические сигнальные пути, в частности каспа-зу-8 и каспазу-9; в качестве одного из финальных «звеньев цепи» активируется каспаза-3 (рис. 3).


Кроме апоптотического, возможен также и некротический путь гибели остеобласта, ключевыми факторами в котором являются продуцируемые S. aureus токсины: PSMa и PSMp (PSMs), а также 5-токсин и а-токсин [47]. Данные факторы не задействуют сигнальные каскады, а непосредственно повреждают мембрану остеобласта; таким образом, два пути гибели остеобласта при инфицировании S. aureus протекают независимо друг от друга.

Клинически значимой и заслуживающей внимания особенностью S. aureus является способность влиять на остеокластогенез. Посредством данного механизма возбудитель способен дополнительно разрушать костную ткань; механизм состоит из двух основных биохимических воздействий: инфицированный S. aureus остеобласт не только увеличивает синтез лиганда RANK-L и sRANK-L (растворимая форма указанного лиганда), но также и снижает продукцию остеопротегерина (OPG), поскольку нарушается синтез микро РНК, модулирующих продукцию данного фактора. Таким образом, S. aureus опосредованно повышает остеокластогенез путем взаимодействия с остеобластами. Также в качестве ауто- и паракринного фактора, повышающего продукцию RANK-L, выступает простагландин Е2 (PGE2), синтезирующийся инфицированными S. aureus остеобластами в больших количествах [48]. Данный простагландин связывается с собственным же рецептором остеобласта EP4, что ведет к дополнительному синтезу RANK-L-лигандов [50] (рис. 4