Метаболические нарушения костной ткани у пациентов с переломами длинных костей, осложнённых хроническим остеомиелитом

01.02.2020

Метаболические нарушения костной ткани у пациентов с переломами длинных костей, осложнённых хроническим остеомиелитом

В статье рассматривается актуальная проблема ортопедии – влияние нарушений метаболизма костной ткани на исходы лечения переломов длинных костей, осложненных хроническим остеомиелитом

Введение

В настоящее время частота посттравматического остеомиелита, в зависимости от локализации и типа перелома, колеблется от 5 до 10 % [1]. Среди главных проблем лечения пациентов с хроническим остеомиелитом остаются:

•длительная консолидация (в среднем на 4–6 месяцев дольше в сравнении с переломами, не осложненными посттравматическим
хроническим остеомиелитом) [2–4].

•рецидивы воспалительного процесса после хирургического вмешательства у 15–30 % пациентов [5].

•высокая частота инвалидизации пациентов (50– 90 %) [6].

Одной из причин замедленно консолидации или формирования ложных суставов, даже при условии адекватного хирургического
вмешательства, у таких пациентов может быть нарушенное ремоделирование костной ткани вследствие воздействия провоспалительных цитокинов [7].

По крайней мере, известно, что золотистый стафилококк, помимо давно исследуемой способности к инвазии, обладает выраженным негативным действием на равновесие костеобразования и резорбции, а также на отдельные звенья данных механизмов, а именно, остеобласты (костеобразующее звено) и остеокласты (костеразрушающее звено) .

Кроме того, микробные возбудители способны изменять и извращать иммунный ответ, воздействуя на баланс интерлейкинов [10].

Отклонения в течении иммунных процессов, в свою очередь, усугубляют нарушения метаболизма костной ткани. Очевидно, что в условиях воспалительного процесса для оптимизации лечебного процесса необходимы не только полноценная хирургическая санация, стабилизация повреждённого сегмента, адекватная антибактериальная и противовоспалительная терапия, но и дополнительное лечение, направленное на коррекцию нарушенного метаболизма костной ткани.

Цель. Обосновать целесообразность терапии, направленной на коррекцию метаболических нарушений костной ткани у пациентов с переломами длинных костей, осложнённых хроническим остеомиелитом.

Материалы и методы

Исследование – ретроспективное со стратифицированной рандомизацией групп сравнения. В работу включены результаты лечения 112 пациентов с переломами длинных костей, осложнённых хроническим остеомиелитом (средняя продолжительность воспалительного процесса 37 месяцев). Сравнивались две группы пациентов: основная и контрольная.

В основной группе комплексное лечение включало оперативный этап, антибактериальную, противовоспалительную терапию и медикаментозную коррекцию метаболических нарушений костной ткани.

В контрольной группе выполнялся оперативный этап, антибактериальное и противовоспалительное лечение.

Стратифицированная рандомизация проводилась путем случайного отбора в указанные группы пациентов, проходивших лечение в условиях отделения последствий травм и гнойных осложнений опорно-двигатель - ной системы НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова в период с июля 2017 по август 2018 года. В связи с малым числом наблюдаемых пациентов с нарушениями консолидации плечевой кости в основной группе (6 пациентов) рандомизация исходной совокупности проводилась только для формирования соответствующей контрольной группы с такой же итоговой численностью.

В основную группу вошло 56 пациентов в возрас - те от 27 до 77 лет (в среднем 47 ± 13 лет), среди них 25 женщин (45 %) и 31 мужчина (55 %).

В контрольную группу включено 56 пациентов в возрасте от 29 до 75 лет (в среднем 53 ± 12 лет). Из них 26 женщин (46 %) и 30 мужчин (54 %).

Внутри каждой группы распределение пациентов в соответствии с поврежденным сегментом составило: плечевая кость – 6 пациентов, бедренная – 25, большеберцовая – 25 человек (табл. 1).

Преобладающим диагнозом как в основной, так и в контрольной группе являлся ложный сустав, осложненный хроническим остеомиелитом. Распределение по нозологии показано в таблице 2.

До поступления пациентам в других лечебных учреждениях выполнялись следующие операции: в основной группе: остеосинтез пластиной – 25 пациентам (45 %), интрамедуллярным штифтом – 15 (27 %), аппарат внешней фиксации применен в 16 случаях (28 %); в контрольной группе: остеосинтез пластиной – 30 пациентам (54 %), интрамедуллярным штифтом – 12 (21 %), аппаратом внешней фиксации – 14 (25 %).

При поступлении пациентам обеих групп проведено оперативное лечение, включающее следующие этапы:

1) удаление металлоконструкции или демонтаж аппарата внешней фиксации;

2) радикальная фистулсеквестрнекрэктомия / секвестрнекрэктомия, резекция зоны ложного сустава с реканализацией костномозгового канала;

3) биомеханически обоснованный реостеосинтез с учётом рычаговых свойств костных отломков и механических (прочность и жесткость) свойств аппаратов внешней фиксации [11, 12].

Перед операцией у пациентов обеих групп оценивался метаболизм костной ткани. Исследовались показатели гомеостаза кальция (в крови – кальций общий ( Са ), кальций ионизированный ( Са ++ ), фосфор ( Р ), кальцийрегулирующий гормон (паратгормон), 25(ОН)D 3 – транспортная форма D-гормона, а также маркеры костеобразования (щелочная фосфатаза ( ЩФ ), остеокальцин ( Оc ) и маркеры резорбции (C-концевой телопептид коллагена первого типа ( β -Cross Laps )).

В моче определяли кальций и фосфор суточной мочи и маркер резорбции ДПИД (как соотношение деоксипиридинолина мочи к креатинину). Полученные данные в основной группе служили основанием для выбора терапии, направленной на коррекцию нару - шенного метаболизма, и контроля влияния терапии на динамику этих нарушений.

Статистический анализ проводился на программном обеспечении IBM SPSS Statistics 22. Для всех статистических расчетов пороговый уровень значимости был принят как р = 0,05.

Оценка динамики маркеров метаболизма костной ткани в основной группе проводилась при помощи W-критерия рангов Вилкоксона; показатели до операции сравнивались с таковыми на сроках в 3 месяца.

Для сравнения сроков лечения в аппарате внешней фиксации использовался U-критерий Манна-Уитни, при этом отдельно сравнивалась длительность чрескостного остеосинтеза в двух группах (основная и контрольная) с одинаковыми сегментами (плечевая кость, бедренная кость, большеберцовая кость). Основным исследуемым параметром являлся срок фиксации поражённого сегмента в аппарате.

Результаты.

Среди полученных показателей, отражающих метаболизм костной ткани, обращал на себя внимание уровень витамина 25(ОН)D 3, в среднем составляющий 17,79 нг/мл. Этот показатель был почти 2 раза мень - ше нижней границы нормы (N = 30–100 нг/мл), что, в свою очередь, свидетельствовало о D-недостаточности (11 пациентов – 20 %) или D-дефиците (38 пациентов – 68 %). Уровень ДПИД (11,637 нмоль/ммоль в среднем) в итоговом значении в 2 раза превышал нормальные показатели (N = 2,3–5,4) у мужчин и в 1,5 раза у женщин (N = 3–7,4). Это повышение свидетельствовало об увеличении интенсивности резорбции костной ткани.

Средний уровень кальция крови был близок к нижней границе нормы – 2,29 ммоль/л (N = 2,10–2,55), ионизированного кальция (Са ++ ) – 1,12 ммоль/л (N = 1,03–1,23). Средний уровень кальция суточной мочи составил 3,1 ммоль/сут (N = 2,5–7,0), паратгормона – 12,47 пм/л (N = 1,7–6,4), что превышало норму и отражало реакцию организма на дефицит или недостаточность D-гормона.

Диагноз вторичного гиперпаратиреоза выявлен у трети пациентов. Полностью результаты оценки отклонений гомеостаза кальция и маркеров ремоделирования приведены в таблице 3.

В послеоперационном периоде в основной группе была назначена терапия, направленная на коррекцию выявленных нарушений метаболизма костной ткани, включающая препараты кальция (карбонат кальция, оссеин-гидроксиапатитный комплекс) и активный метаболит витамина D (альфакальцидол) для коррекции D-недостаточности и вторичного гиперепаратиреоза. Доза этих препаратов подбиралась индивидуально в зависимости от исходного уровня кальция крови (Патент РФ на изобретение No 2176519 от 10.12.2001 г.) [13].

Кроме того, во всех случаях назначалась антирезорбтивная терапия, направленная на снижение интенсивности резорбции костной ткани. В качестве антирезорбтивного препарата использовали бисфосфонат (БФ) – ибандроновая кислота в дозе 3 мг/3 мл один раз в 3 месяца.

Через 3 месяца оценка показателей гомеостаза кальция и интенсивности резорбции проведена у 18 из 56 больных основной группы. Во всех случаях отмечено снижение уровня ДПИД в пределах 30 % от исходной величины, что свидетельствовало о наличии антирезорбтивного эффекта.

До назначения терапии, направленной на коррекцию нарушений метаболизма костной ткани, различия между группами по лабораторным показателям не определялись (р >> 0,05). При сравнении лабораторных данных в основной группе через 3 месяца выявлены статистически значимые различия (р < 0,05) по следующим параметрам:

• остеокальцин (р = 0,043);

• паратиреоидный гормон (p = 0,043);

• соотношение ДПИД / креатинин (p = 0,041).

Полные статистические данные приведены в таблице 4.

Фармакотерапия у пациентов основной группы продолжалась до формирования полноценной костной мозоли.

По итогам сравнения длительности лечения в аппаратах внешней фиксации у пациентов двух групп с одинаковыми сегментами (статистические данные приведены в таблице 5 и рисунке 1) выявлены статистически значимые различия (во всех случаях р <

0,05): в основной группе срок консолидации был достоверно короче.

Таким образом, использование в послеоперационном периоде у пациентов с переломами длинных костей, осложнённых хроническим остеомиелитом, комбинации кальцийсодержащих препаратов альфакальцидола и ибандроновой кислоты нормализует нарушенное ремоделирование костной ткани и сокращает, по сравнению с контрольной группой, срок консолидации

Обсуждение.

Картина метаболических сдвигов на фоне хронического остеомиелита у исследуемых больных характеризуется
выраженным изменением лабораторных показателей.

Ключевыми из них являются следующие:

-щелочная фосфатаза(ЩФ)

–активность фермента коррелирует с уровнем образования костной ткани(низкий уровень отражает слабую активность остеобластов, высокий уровень отражает нарушение минерализации кости, в том числе и при переходе ремоделирования на высокий уровень при усилении резорбции);

–β-Cross Laps

–продукт деградации коллагена 1 типа, который составляет более 90 % органического матрикса кости;

–остеокальцин - один из наиболее информативных маркеров костеобразования. Является основным не коллагеновым белком кости, включенным в связывание кальция и гидроксиапатита. Синтезируется остебластами (высокий уровень может свидетельствовать о повышенной резорбции костной ткани);

–ДПИД (утренней мочи) является основным материалом поперечных связей коллагена в костях. Отражает интенсивность резорбции костной ткани.

У наблюдаемых пациентов выявлено повышение уровня щелочной фосфатазы (123,45 ± 65,67 при N= 53–128), β -Cross Laps (0,63271 ± 0,267 при N < 0,704), а также соотношения ДПИД/креатинин (11,6367 ± 6,445 при N = 2,3–5,4 у мужчин и 3–7,4 у женщин).

Данные изменения указывают на усиление интенсивности ремоделирования костной ткани, схожее с изменениями при высокооборотном типе остеопороза. По нашему мнению, это может объясняться, в том числе, и компенсаторной реакцией костной ткани, возникающей в ответ на ее разрушение возбудителями хронического остеомиелита. Согласно ряду исследований [7], золотистый стафилококк (обнаруживается в ходе микробиологического исследования в 35,51–59,1 % случаев) [14–16] индуцирует гибель остеобластов за счёт вырабатываемых токсинов, таких как фенол растворимые модулины (PSM α, PSM β ) и δ -токсин.

Также воспалительные цитокины (интерлейкин (IL–1 β ), фактор некроза опухоли (TNF- α ) и др.), образующиеся в результате длительного воспалительного процесса, запускают каскад биохимических реакций, приводящих к активации процессов

некроза или апоптоза в остеобластах.

С другой стороны, известно о стимулирующем влиянии золотистого стафилококка на остеокластогенез посредством усиления продукции мембрансвязанных RANK-L, sRANK-L (растворимых) и малых форм RANK-L.

Эти лиганды активируют специфический рецептор RANK, который расположен на остеокластах и дендритных клетках. RANK-L является основным стимулирующим фактором в образовании зрелых остеокластов. При этом в условиях хронической инфекции снижается продукция остеопротегеринов –остеокластингибирующего (остеокластсвязывающего) фактора, который является

ключевым звеном ингибирования дифференциации и активации остеокластов. Указанные факторы в совокупности приводят к усиленному остеокластогенезу, и, как следствие, к повышению резорбции костной ткани без ее адекватного замещения [7].

В ходе каскада данных биохимических реакций нарушаются процессы минерализации кости [8–9]. Вынужденная гиподинамия и длительное отсутствие осевых нагрузок на поражённую конечность приводят к дополнительному снижению минеральной плотности костной ткани. Выраженная остеопения пораженного сегмента скелета отмечена у всех пациентов основной и контрольной группы.

Низкий уровень витамина 25(ОН)D3(17,79±10,223 при N=30–100), отмеченный у наблюдаемых пациентов, может быть связан с климатическими факторами, а именно, проживанием пациентов в условиях средней полосы России [17], а также с отсутствием в России официальной программы по обогащению продуктов витамином D, кроме продуктов детского питания[18].

Коррекцию выявленных метаболических нарушений, согласно данным исследований [19–20], предпочтительнее осуществлять комплексом препаратов(оссеинги-дроксиапатитный комплекс и активные метаболиты витамина D).

В настоящее время также установлено, что при высоких показателях резорбции костной ткани и отсутствии ответа на комбинацию указанных препаратов рационально включить в план лечения препараты из группы бисфосфонатов, что позволяет за счёт снижения интенсивности резорбции увеличить минеральную плотность костной ткани и эффективность лечения в целом[21–22].

Среди препаратов данной группы была выбрана ибандроновая кислота, механизм действия которой заключается в ингибировании фарнизил-дифосфатсинтазы(FDPS) по мевалонатному пути, что тормозит образование внутриклеточных сигнальных молекул остеокластов и нарушает их жизнедеятельность вплоть до апоптоза. Преимущества ибандроновой кислоты перед алендроновой заключаются в длительном персистировании препарата в костной ткани, что позволяет увеличить интервал между инъекциями до 3-х месяцев [23]. Ее эффективность в комбинации с альфакальцидолом при повышенной интенсивности резорбции показана ранее при высокооборотном системном остеопорозе [22].

На основе полученных нами данных можно сделать вывод о том, что применённая комплексная терапия статистически достоверно

(для плечевой и большеберцовой костей p= 0,009, для бедренной кости p= 0,041) нормализует процесс консолидации и сокращает срок лечения в аппарате внешней фиксации у пациентов с переломами длинных костей конечностей, осложнённых
хроническим остеомиелитом.

Согласно полученным предварительным результатам, терапия, направленная на коррекцию нарушений метаболизма костной ткани, уже через 3 месяца позволяет достичь улучшения некоторых лабораторных показателей в сравнении с изначальными значениями, а именно, уровней остеокальцина и паратиреоидного гормона (р = 0,043) и соотношения ДПИД /креатинин(р=0,041),

что позитивно влияет на механизмы ремоделирования костной ткани Для формирования выводов в отношении прочих показателей, по нашему мнению, требуется долгосрочное (более 3мес.) наблюдение динамики показателей метаболизма костной ткани.

Выводы

1.Изменения метаболизма в костной ткани, осложняющие течение хронического остеомиелита, у большинства пациентов характеризуются повышением интенсивности ремоделирования, что, с одной стороны, является свидетельством
компенсаторной реакции на процессы, протекающие в воспалительном очаге, с другой, нарушает процесс консолидации
перелома.

2.Назначение в послеоперационном периоде, дополнительно к адекватному хирургическому вмешательству, терапии,

направленной на коррекцию метаболизма костной ткани, позволяет добиться нормализации сроков консолидации. Для получения оптимального результата следует проводить комплексное лечение, а именно, сочетать хирургический компонент, антибактериальную и противовоспалительную терапию с медикаментозной коррекцией нарушенного гомеостаза кальция,
D-недостаточности или D-дефицита и нарушений интенсивности резорбции.

4.Необходимо дальнейшее изучение влияния метаболических нарушений костной ткани у пациентов с хроническим

остеомиелитом на результаты лечения методом чрескостного остеосинтеза, включая поиск новых компоновок, обеспечивающих стабильную фиксацию поврежденных сегментов и функциональность конечности.

Литература

1.Infection in Orthopaedics / G.E. Cook, D.C. Markel, W. Ren, L.X. Webb, M.D. McKee, E.H. Schemitsch//J.Orthop.Trauma.2015.Vol.
29, No Suppl. 12 P. S19-S23.

2. Травматология:нац.рук./гл.ред.:Г.П.Котельников,С.П. Миронов. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008-808с.

3. Леонова С.Н., Рехов А.В.,Камека А.Л. Традиционное хирургическое лечение пациентов с переломами костей голени,

осложненными хроническим травматическим остеомиелитом//Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013. No 2-1 (90). С. 45-48.

4. Леонова С.Н., Рехов А.В., Камека А.Л. Лечение переломов, осложненных гнойной инфекцией//Сибирский медицинский журнал.

2013. Т. 120, No 5.С.141-143.

5. Хронический посттравматический остеомиелит плеча: экономические аспекты лечения

методом чрескостного остеосинтеза аппаратом Илизарова/Д.С. Леончук, Н.В. Сазонова, Е.В. Ширяева, Н.М. Клюшин No1 С. 74-79.

6. Микулич Е.В. Современные принципы лечения хронического остеомиелита//Вестник новых медицинских технологий.2012.Т.

19,No2. С. 180-184.

А.В. Цискарашвили, С.С. Родионова, С.П. Миронов, К.М. Бухтин, Д.С. Горбатюк, А.Ю. Тараскин Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н.
Приорова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Россия

Теги: нарушение костной ткани
234567 Начало активности (дата): 01.02.2020 23:27:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова: хронический остеомиелит, остеопороз, замедленная консолидация, антирезорбтивная терапия, чрескостный остеосинтез
12354567899

Метаболические нарушения костной ткани у пациентов с переломами длинных костей, осложнённых хроническим остеомиелитом