Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебриальной нейтропении колониестимулирующих факторов у онкологических больных

06.08.2019

Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебриальной нейтропении колониестимулирующих факторов у онкологических больных

Основным и самым ранним проявлением активности инфекции у больных с нейтропенией является лихорадка. Сочетание лихорадки со снижением количества нейтрофилов носит термин фебрильной нейтропении (ФН). Этим термином обозначают не менее, чем двукратное за сутки повышение температуры тела >38,0 °С или однократное повышение температуры >38,3 °С при содержании нейтрофилов <0,5х10⁹/л. Около 80% фебрильных эпизодов на фоне нейтропении связаны с развитием инфекции, которая протекает с отсутствием классических симптомов (боль, гиперемия, отёк, жар), и основным критерием активности микроорганизмов является высокая температура тела. По данным ВОЗ, ряд режимов стандартной ХТ сопровождаются развитием ФН с тяжёлыми осложнениями (септический шок, смерть) (табл. 1).

Комбинирование таргетных препаратов с цитостатиками повышает риск развития ФН.

Таблица 1. Режимы химиотерапии c высоким (>20%) риском развития фебрильной нейтропении

Нозология	Режим
Рак мочевого пузыря	Метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин
Рак мочевого пузыря	Паклитаксел, цисплатин
Рак молочной железы	Дозо-уплотнённые режимы (доксорубицин, циклофосфамид/паклитак- сел 1 раз в 2 нед.)
Рак шейки матки	Паклитаксел, цисплатин

Нозология	Режим
Немелкоклеточный рак лёгкого	Доцетаксел, карбоплатин
Мелкоклеточный рак лёгкого	Циклофосфамид, доксорубицин, этопозид
Саркомы	Доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин
Рак яичников	Топотекан 1,5 мг/м² (1-5-й дни)
Опухоли яичка	Этопозид, ифосфамид (+ месна), цисплатин
Рак головы и шеи	Паклитаксел, ифосфамид, цисплатин
Рак желудка	Доцетаксел, фторурацил, цисплатин

До последнего времени лихорадка, возникающая у больного с нейтропенией, являлась основанием для обязательной госпитализации и проведения лечения в стационаре. Однако, в результате проведения клинических исследований у больных с солидными опухолями, была создана и внедрена в клиническую практику система оценки прогностического индекса риска осложнений у больных с ФН (табл. 2). При сумме баллов >21 риск амбулаторной терапии у таких
больных минимален с прогностической точностью 90%, специфичностью 68% и чувствительностью 71%.

Таблица 2. Оценка прогностического индекса риска осложнений у больных с фебрильной
нейтропенией (MASCC)

Показатель		Баллы
Выраженность основного заболевания	Нет признаков	5
	Умеренные признаки	3
Отсутствие гипотонии		5
Отсутствие хронической обструкции лёгких		4
Отсутствие инвазивного микоза в анамнезе		4
Негематологическая (солидная) опухоль		4
Отсутствие признаков дегидратации		3
Амбулаторный больной		3
Возраст <60 лет		2

1. ФАКТОРЫ РИСКА

Ряд факторов с большой долей вероятности ведут к развитию инфекционных осложнений у больных с ФН (высокий риск)

• стационарное лечение на момент развития лихорадки;

• декомпенсация сопутствующей патологии или клиническая нестабильность состояния;

• трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток;

• ожидаемая длительность нейтропении >7 дней;

• повышение уровня аминотрансфераз >5 ВГН;

• почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин.);

• неконтролируемая/прогрессирующая злокачественная опухоль;

• пневмония или иная комплексная инфекция на момент клинической оценки;

• терапияалемтузумабом;

• воспаление слизистых оболочек 3-4 ст.;

• сумма баллов при оценке прогностического индекса MASCC <21.

Возникновение симптомокомплекса ФН является прямым основанием для проведения ряда диагностических процедур и немедленного (в течение 1 часа!) назначения противомикробной терапии. Диагностические процедуры должны быть проведены до назначения лечения, т.е. практически сразу после выявления ФН (рис. 1).

Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при развитии фебрильной нейтропении.

Синдром системной воспалительной реакции (наличие >2 критериев):

• температура тела>38°С или <36°С;

• ЧСС >90 ударов в мин.;

• ЧД >20 вдохов в мин. или раС0₂ <32 мм рт. ст.;

• количество лейкоцитов >12,0 х 10⁹/л или <4,0 х 10⁹/л;

• подтверждённая или предполагаемая инфекция.

2. ЛЕЧЕНИЕ

2.1. Критерии выбора антибиотика

• Результаты посева и чувствительности к АБ

• Анамнез:

- ранее перенесённые инфекции MRSA (метициллин-резистентный Staphylococcus aureus), VRE (ванкомицин-резистентный Enterococcus), мультирезистентные формы микроорганизмов (такие как Pseudomonas aeruginosa и Stenotrophomonas maltophilia);

- профилактический приём антибиотиков;

- аллергические реакции на антибиотики;

• Наличие центрального венозного катетера/порта

• Выявленный очаг инфекции

• Органная недостаточность.

2.1.1. Фебрильная нейтропения

• пиперациллин + тазобактам 4,5 г в/в каждые 6 часов или

• цефепим по 2 г в/в каждые 8 часов или

• меропенем по 1 г в/в каждые 8 часов (рассмотреть при наличии аллергии к бета-лактамам, отсутствии эффекта на пиперациллине + тазобактаме и цефепиме).

При необходимости двойного перекрытия Грам (-) микрофлоры (наличие мягкотканной инфекции, нейтропенического энтероколита, пневмонии и парапроктита) к терапии добавить один из антибиотиков:

• тобрамицин7мг/кгв/вежедневно;

• ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8 часов.

2.1.2. Бактериемия или выявленный очаг инфекции

Базовые антибиотики:

• ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов или

• даптомицин 6-8 мг/кг в/в каждые 24 часа (при отсутствии пневмонии).

К базовому антибиотику добавляется второй из перечисленных ниже:

• пиперациллин + тазобактам 4,5 г в/в каждые 6 часов или

• цефепим по 2 г в/в каждые 8 часов или

• меропенем по 1 г в/в каждые 8 часов.

При необходимости дополнительного перекрытия Грам (-) микрофлоры (наличие мягкотканной инфекции, нейтропенический энтероколит, пневмония и парапроктит) к терапии добавить один из антибиотиков:

• тобрамицин7мг/кгв/вежедневно;

• ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8 часов.

2.1.3. MRSA инфекция (метициллин-резистентный Staphylococcus)/инфекция кожи и мягких тканей/мукозит >2 ст.

Базовые антибиотики

• ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов или

• даптомицин 6-8 мг/кг в/в каждые 24 часа (при отсутствии пневмонии) или

• линезолид 600 мг в/в каждые 12 часов.

К базовому антибиотику добавляется второй из перечисленных ниже:

• пиперациллин + тазобактам 4,5 г в/в каждые 6 часов или

• цефепим по 2 г в/в каждые 8 часов или

• меропенем по 1 г в/в каждые 8 часов.

• тобрамицин7мг/кгв/вежедневно;

• ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8 часов.

2.1.4. Stenotrophomonas maltophilia

Алгоритм лечения MRSA инфекции + один из перечисленных ниже антибиотиков:

• сульфаметоксазол/триметоприм 480 мг в/в или внутрь каждые 12 часов;

• тайгециклин 100 мг в/в однократно, затем - по 50 мг в/в каждые 12 часов.

2.1.5. Мультирезистентные формы микроорганизмов

Алгоритм лечения MRSA инфекции + колистин (2,5 мг/кг в/в каждые 12 часов).

2.1.6. При непереносимости бета-лактамов

2.1.6.1. Фебрильная нейтропения

Базовый антибиотик - азтреонам 2 г в/в каждые 8 часов. К базовому антибиотику добавляется второй из перечисленных ниже:

• тобрамицин7мг/кгв/вежедневно;

• ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8 часов.

Добавить ещё один препарат из перечисленных ниже:

• ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов;

• линезолид 600 мг в/в каждые 12 часов.

2.1.6.2. Бактериемия или выявленный очаг инфекции

• тобрамицин 7мг/кгв/вежедневно;

• ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8 часов.

При неэффективности предыдущей комбинации необходимо к терапии добавить ещё один препарат из перечисленных ниже:

• ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов;

• даптомицин 6-8 мг/кг в/в каждые 24 часа (при отсутствии пневмонии).

2.1.6.3. MRSA инфекция/инфекция кожи и мягких тканей

• тобрамицин7мг/кгв/вежедневно;

• ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8 часов.

• ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов;

• даптомицин 6-8 мг/кг в/в каждые 24 часа (при отсутствии пневмонии);

• линезолид 600 мг в/в каждые 12 часов.

2.1.6.4.Мукозит S2 ст.

Базовые антибиотики:

• азтреонам 2 г в/в каждые 8 часов;

• тобрамицин7мг/кгв/вежедневно;

• клиндамицин 900 мг в/в каждые 8 часов.

К базовому антибиотику добавляется второй из перечисленных ниже:

• ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов;

• линезолид 600 мг в/в каждые 12 часов.

Оценка эффективности АБ-терапии проводится через 72 часа (рис. 2) и 5 суток (рис. 3).

Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм оценки эффективности антибактериальной терапии через 72 часа.

Рисунок 3. Рекомендуемый алгоритм оценки эффективности антибактериальной терапии через 5 дней.

2.2. Применение колониестимулирующих факторов для лечения фебрильной нейтропении

Целесообразность назначения Г-КСФ для стимуляции кроветворения и преодоления миелосупрессии при ФН изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях. Сложность оценки роли Г-КСФ на фоне АБ терапии обусловлена самостоятельной эффективностью противомикробной терапии у этой категории больных. На основании имеющихся данных сделаны следующие выводы
относительно роли Г-КСФ в период ФН:

• Г-КСФ статистически значимо снижает длительность нейтропении на1-2 дня;

• Г-КСФ не сокращает продолжительность лихорадки и длительность АБ терапии в случае развития ФН;

• Г-КСФ не снижает стоимости лечения одного эпизода ФН.

Внимание! Г-КСФ могут применяться в случае высокого риска ФН при состояниях, сопровождающихся повышенной смертностью, таких как гипотония, сепсис, пневмония, инфекции тканей, системная грибковая инфекция, длительная нейтропении (>7 дней) или глубокой нейтропении (АЧН <0,1 х 10⁹/л).

Рекомендуемые колониестимулирующие ростовые факторы

Большинство медицинских онкологических сообществ (NCCN, ASCO, EORTC, RUSSCO) рекомендуют использовать следующие Г-КСФ: липэгфилграстим, эмпэгфилграстим, пэгфилграстим (филграстим, соединённый с полиэтиленгликолем), филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ) (табл. 3).

Липэгфилграстим, эмпэгфилграстим и пэгфилграстим представляют собой препараты пролонгированного действия и вводятся однократно после курса ХТ. Пролонгированное действие обусловлено тем, что препарат не выводится с мочой и дольше циркулирует в крови. Клиренс препарата осуществляется при его связывании с рецепторами нейтрофилов, что делает этот
процесс саморегулирующимся: в период нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации препарата, обеспечивающие его терапевтическое воздействие, а по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро падает.

ГМ-КСФ (саргомостим, молграмостим) для профилактики и лечения ФН использовать не рекомендуется в связи с высокой частотой побочных эффектов.

Таблица 3. Рекомендуемые гранулоцитарные колониестимулирующие факторы

МНН	Группа КСФ	Форма выпуска	Режим введения
Филграстим	Рекомбинантный человеческий негликолизированный Г-КСФ	Р-р для п/к и в/в введения	5 мкг/кг массы тела 1 раз/сут. п/к или в/в ежедневно через 24-72 часа после последнего дня ХТ до необходимого стабильного АЧН
Пэгфилграстим	Рекомбинантный пегилированный Г-КСФ (филграстим), конъюгированный с полиэтиленгликолем, пролонгированного действия	Р-р для п/к введения	6 мг (без учёта массы тела) однократно п/к не ранее, чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ
Липэгфилграстим	Гликопегилированный Г-КСФ пролонгированного действия	Р-р для п/к введения	100 мкг/кг или 6 мг (без учёта массы тела) п/к однократно через 24 ч после окончания цикла ХТ
Эмпэгфилграстим	Ковалентный коньюгат филграстима с одной молекулой полиэтиленгликоля, пролонгированного действия	Р-р для п/к введения	7,5 мг (без учёта массы тела) п/к однократно не ранее, чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ
Ленограстим	Рекомбинантный человеческий гликолизированный Г-КСФ	Лиофилизированное сухое вещество для п/к и в/в инъекций во флаконах в комплекте с растворителем	19,2 млн. МЕ (или 150 мкг) на м²поверхности тела (0,64 млн. МЕ или 5 мкг на кг массы тела) в день п/к или в/в ежедневно через 24-72 часа после последнего дня ХТ до достижения необходимого стабильного АЧН

2.2.1. Основные принципы применения колониестимулирующих факторов

Индивидуальный риск ФН следует оценивать перед каждым курсом ХТ.

Применение Г-КСФ сразу после ХТ (в первые 24 часа) или на фоне ХТ может привести к развитию тяжёлой цитопении. Применение Г-КСФ прекращается как минимум за 48 часов до начала ХТ.

Введение Г-КСФ необходимо продолжать до необходимого стабильного показателя АЧН, при этом нет необходимости добиваться увеличения АЧН >10,0 х 10⁹/л. Г-КСФ не применяются для лечения
афебрильной нейтропении, при осложнениях и инфекциях, не связанных с нейтропенией (например, внутрибольничная пневмония), а также не назначаются при отсутствии факторов высокого риска развития ФН.

2.2.2. Показания для назначения колониестимулирующих факторов с целью первичной профилактики фебрильной нейтропении

• при режимах ХТ с высоким риском ФН (>20%) (табл. 1);

• в других ситуациях, ассоциирующихся с высоким риском ФН:

- небольшой резерв костного мозга (АЧН <1,5 х 10⁹/л), например, при облучении более 20% костного мозга;

- ВИЧ-инфекция;

- пациенты в возрасте >65 лет, получающие ХТ с целью излечения;

- агрессивное течение неходжкинской лимфомы при высокоинтенсивных режимах ХТ;

- для обеспечения оптимальной интенсивности лечения в тех случаях, когда редукция доз цитостатиков может негативно влиять на сроки жизни.

Первичная профилактика Г-КСФ не показана во время ХЛТ на область грудной клетки, так как увеличивает частоту миелосупрессии и риск осложнений и смерти.

2.2.3. Показания для назначения колониестимулирующих факторов с целью вторичной профилактики фебрильной нейтропении

• Вероятность возникновения жизнеугрожающей инфекции во время следующего курса ХТ;

• невозможность изменить протокол лечения (редукция доз цитостатиков ниже порогового уровня или увеличение интервала между курсами ХТ);

• нейтропения, не позволяющая начать ХТ;

• модификация режима лечения (интервал, дозы) может привести к уменьшению эффективности (частоты эффектов, времени без прогрессирования и общей выживаемости).

• на фоне ЛТ; показано только при вероятном или очевидном риске смерти пациента из-за угнетения функции костного мозга при облучении в разовых дозах от 3 до 10 Гр.

Теги: онкология
234567 Начало активности (дата): 06.08.2019 12:02:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова: поддерживающая терапия, нейтропения, фебрильная нейтропения, колониестимулирующие факторы, инфекционные осложнения, антибиотикотерапия
12354567899

Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебриальной нейтропении колониестимулирующих факторов у онкологических больных

Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебриальной нейтропении колониестимулирующих факторов у онкологических больных

Похожие статьи