Малигнизация при хроническом остеомилите бедра:клинический случай

Хронический остеомиелит - широко распространенное заболевание, но малигнизация является редким и поздним его осложнением

ВВЕДЕНИЕ

Хронический остеомиелит является одним из тяже­лейших посттравматических осложнений при лечении переломов длинных костей. Больные нередко подвер­гаются многократным оперативным вмешательствам, оставаясь неизлеченными десятки лет. Процент инва- лидизации больных хроническим остеомиелитом оста­ется высоким и составляет от 50 до 90 % [1]. По дан­ным разных авторов, в структуре переломов всех костей скелета на долю бедренной кости приходится от 15 до 45 % случаев [2, 3]. Среди инвалидов с гной­ной патологией костей и суставов больные с посттрав­матическим остеомиелитом бедренной кости составля­ют до 18,7 % [4].

Злокачественные опухоли, возникающие при хрони­ческом остеомиелите, являются редким и слабо изучен­ным поздним осложнением. Наиболее частым злокаче­ственным новообразованием является плоскоклеточный рак, развивающийся спустя десятилетия после постановки диагноза хронического остеомиелита. Проведен­ные ранее исследования показали, что длительность те­чения остеомиелита находится в прямой зависимости от количества выявленных случаев малигнизации, период манифестации, по данным разных авторов, составил от 24,5 до 49,2 года от начала заболевания [5-8].

Причины малигнизации при хроническом остеоми­елите малоизучены, точный механизм злокачественной трансформации остается неизвестным. Известно, что воспаление и/или инфекция способствуют инициации процесса канцерогенеза. В случае развития хрониче­ского воспаления риск образования опухолевых клеток увеличивается [9].

 Злокачественная трансформация  начинается в коже или эпителии свищевых ходов и инфильтрирует прилежащие ткани, в том числе кости. Увеличение отделяемого из свищевого хода, а также персистенция, экзофитная форма роста язвы или обра­зования могут быть предвестниками злокачественной трансформации [7, 10].

Ранняя диагностика и своевременное лечение зло­качественной трансформации хронического остеомие­лита имеют решающее значение для прогноза и конеч­ных результатов лечения.

Цель - представить клинический случай злокаче­ственной трансформации спустя 34 года после поста­новки диагноза хронического остеомиелита бедра.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Анализ истории болезни и патоморфологическое исследование операционного материала пациента Д. Исследование выполнено в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации 1975 г., пересмо­тренными в 2013 г., одобрено этическим комитетом уч­реждения. Пациент дал добровольное информирован­ное согласие на публикацию результатов исследования без раскрытия личности.

Операционный материал (фрагменты корковой пластинки, свободно лежащей губчатой кости, содер­жимое костномозговой полости) фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина, частично декальцинировали в смеси соляной и муравьиной кислот. За­тем образцы подвергали стандартной гистологической обработке, дегидратировали в спиртах восходящей концентрации, пропитывали уплотняющей смесью и заливали в парафин. На санном микротоме фирмы «Reichert» (Австрия) изготавливали гистологические срезы толщиной 5-7 мкм, которые окрашивали гематок­силином и эозином. Исследование микропрепаратов и микрофотосъемку проводили с использованием сте­реомикроскопа «AxioScope.A1» с цифровой камерой «AxioCam» с программным обеспечением «Zenblue» (CarlZeissMicroImagingGmbH, Германия).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Больной Д., 58 лет, обратился в Клинику костно-су­ставной инфекции в 2019 году с жалобами на наличие свищевого хода с гнойным отделяемым, боли в левом бедре, нарушение функции левой нижней конечности.

An. morbi. В 1987 году в результате ДТП получил от­крытый оскольчатый перелом левой бедренной кости, проводилось скелетное вытяжение в течение месяца. Рана зажила. Через 1 месяц открылся свищевой ход. Выполнен дебридмент, интрамедуллярный остеосин­тез, установлены серкляжные швы. Через 1 месяц после операции - повышение температуры тела, сопровожда­ющееся болевым синдромом. Потребовалось вскрытие и дренирование, удаление интрамедуллярного стержня, серкляжной проволоки. Через 2 месяца вновь открыл­ся свищевой ход, оперирован через 5 лет после травмы, операция в виде остеонекрэктомии. Эффект не был до­стигнут, далее пациент получал консервативное лече­ние. В течение последних 6 месяцев беспокоили боли в вечернее и ночное время в нижней трети левого бедра. Было проведено несколько хирургических вмешательств с забором операционного материала для патоморфологи­ческого исследования, при морфологических исследова­ниях признаки остеомиелита, без малигнизации.

St. localis при поступлении. Ходит при помощи трости, хромает на левую ногу. Свищевой ход на границе сред­ней и нижней трети левого бедра с гнойным отделяемым, идущий в глубину тканей. На уровне свищевого хода по передней поверхности определяется мягкотканное обра­зование (рис. 1, а), при пальпации болезненное. 

Отек ле­вого бедра + 5 см. Укорочение левой нижней конечности на 3 см. Движения в левом коленном суставе: качательные с установкой в положении разгибания 180 гр.

На рентгенограммах левого бедра в 2-х проекциях: консолидированный перелом дистального отдела ле­вой бедренной кости, неоднородность, дефект костной ткани по латеральной поверхности диафиза с выражен­ной периостальной реакцией на данном уровне. Остео­пороз (рис. 1, б).

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). Полость в средней трети костномозгового кана­ла бедренной кости с неровным внутренним контуром, протяженностью до 9 см, и на этом протяжении дефект кортикальной пластинки по передненаружной поверх­ности. Плотность кортикала на уровне полости около 1100 ед. Н. В задних отделах кортикала дефект, заме­щенный пористым субстратом, размером 2 ^х 2 ^х 35 см (губчатая кость имплантат). В центральных отделах дистального метадиафиза линейный аваскулярный сек­вестр размером 0,65 ^х 7,5 см (рис. 1, в).

Бактериологическое исследование отделяемого сви­щевого хода: Pseudomonas aeruginosa 5 х 10 х 4 КОЕ/мл.

Пациенту в Кинике костно-суставной инфекции вы­полнили операцию: ревизия свищевого хода левого бе­дра. Остеонекрэктомия (дебридмент). Ультразвуковая кавитация, при которой был продлен дефект кортикаль­ной стенки для лучшей визуализации. В костномозговом канале присутствовал неприятный запах, патологическая грануляционная ткань, секвестры, внутренний кортикаль­ный слой был поражен остеомиелитическим процессом. Остеонекрэктомия была выполнена с забором материала на гистологическое (кортекс на уровне полости, содержи­мое костномозгового канала) и микробиологическое ис­следование. Аваскулярный дистальный секвестр, ввиду незадействия в воспалительном процессе, не был удален.

После операции была получена внутриканальная полость объемом 75 мл. Операция закончилась об­работкой костномозгового канала пульс-ловажем с раствором ловасепта и установкой двух дренажей навстречу друг другу (рис. 2). Бактериологическое исследование показало отсутствие роста грибов и анаэробной флоры, вновь был выявлен Pseudomonas aeruginosa. Получал антибиотикотерапию согласно чувствительности микроорганизма. На 7-е сутки по­сле операции появился неприятный запах содержимо­го дренажа. Установка проточно промывной системы не привела к разрешению процесса.

Выполнена повторная МСКТ. Полость в костномоз­говом канале нижней трети протяженностью до 14 см с дефектом кортикальной пластинки по наружной поверхности. Контур полости четкий, неровный. По внутренней поверхности костномозгового канала фор­мирующиеся мелкие аваскулярные секвестры. В мета­эпифизе линейный асептический секвестр до 4,3 см. Была выполнена ревизия раны с остеонекрэктомией. Удалены мелкие крошковидные секвестры, асептиче­ский секвестр. Взяты материалы на гистологические и бактериологические исследования. На 21-е сутки после операции был вскрыт гнойный затек. Пациента выписали для наблюдения к травматологу-ортопеду по месту жительства на период отделения аваскулярных секвестров.

 В метаэпифизе линейный асептический секвестр до 4,3 см. Была выполнена ревизия раны с остеонекрэктомией. Удалены мелкие крошковидные секвестры, асептический секвестр. Взяты материалы на гистологические и бактериологические исследования. На 21-е сутки после операции был вскрыт гнойный затек. Пациента выписали для наблюдения к травматологу-ортопеду по месту жительства на период отделения аваскулярных секвестров.

Пациенту были выданы предметные стекла и фраг­менты операционного материала с рекомендациями обратиться к онкологу.

При дальнейшей госпитализации в 2020 году про­должал функционировать свищевой ход с серозно­гнойным отделяемым (рис. 4), с неприятным зловон­ным запахом.

Со слов пациента онколог не подтвердил наличие злокачественного процесса. Заключение: исходя из обследования (КТ, цитологические и гистологические исследования, ПСА) убедительных данных за злокаче­ственное новообразование левой бедренной кости нет.

При оперативном вмешательстве выявлены мелкие отдельно лежащие секвестры, внутренний кортикальный слой остеомиелитической полости был покрыт участка­ми грануляционной ткани и мягкотканными образовани­ями белесоватого цвета, которые были взяты на гисто­логическое исследование. Также оперативное лечение не привело к ремиссии остеомиелитического процесса. В условиях центра выполнена МСКТ органов грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза без и с контрастированием. Органы грудной клетки без видимой патологии. Жировая инфильтрация печени, поджелудоч­ной железы. Взят ПСА, результат отрицательный.

Через 2 месяца после лечения развился патологиче­ский перелом диафиза бедренной кости. Дебридмент и установка антимикробного спейсера с фиксацией ор­топедическим тутором не привели к ремиссии (рис. 5). Пациенту дважды была выполнена остеонекрэктомия по типу резекции до 7 см с остеосинтезом аппаратом Илизарова. Консолидация не достигнута (рис. 6).

При патоморфологическом исследовании опера­ционного материала в 2020 году в полости костно­мозгового канала наблюдали признаки псевдокарци- номатозной гиперплазии, отмечен инвазивный рост эпителиальных тяжей (рис. 7, а), фигуры митотическо­го деления встречались редко (рис. 7, б), избыточная кератинизация сопровождалась образованием «ро­говых жемчужин» - очагов гиперкератоза округлой формы с признаками незавершенной кератинизации в центре (рис. 7, в, г). Воспалительный инфильтрат лим- фогистиоцитарного типа с содержанием нейтрофилов. В губчатой кости наблюдали выраженную инвазию эпителиальных комплексов, костные микросеквестры и воспалительный инфильтрат (рис. 7, д). Отмечены обширные участки остеонекроза, в межтрабекулярных промежутках скопления чешуек плоского эпителия и воспалительный инфильтрат (рис. 7, е).

Для подтверждения диагноза нами было реко­мендовано пациенту повторно обратиться в спе­циализированную онкологическую клинику. В итоге в 2021 году по месту жительства провели ампутацию конечности на уровне верхней трети бедра. Обращает внимание наличие грамотрица- тельной микрофлоры при всех госпитализациях (Pseudomonas aeruginosa).

ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ литературы показал, что продолжитель­ность остеомиелитического процесса является основ­ным фактором, связанным с началом канцерогенеза, с минимальным латентным периодом 20 лет и более. Бедренная, большеберцовая кости и кости стопы яв­ляются наиболее частыми локализациями гнойно-не­кротического процесса. Признаки, которые должны насторожить лечащего врача о злокачественной транс­формации, включают усиление боли, выделений из свищевого хода, прогрессирующее разрушение и эро­зия костей, растущая масса «опухолевого типа» в об­ласти раны [6, 7, 8, 11].

В представленном клиническом случае после полу­ченного в результате ДТП оскольчатого перелома левой бедренной кости в возрасте 25 лет развился длительно текущий хронический остеомиелит, завершившийся па­тологическим переломом в возрасте 59 лет, приведший к ампутации конечности. Обращает на себя внимание дли­тельное безрецидивное течение остеомиелита на протя­жении 34 лет, появление болевого синдрома в вечернее и ночное время в бедре, наличие грамотрицательной микрофлоры, наличие белесоватых мягкотканных масс на внутренней стенке остеомиелитической полости. При последней госпитализации пациента беспокоили выра­женные боли в проекции гнойного очага, купируемые инъекциями раствора трамадола дважды в сутки.

Отмеченные нами структурные изменения кост­ной ткани - некроз, фиброз костного мозга, костные микросеквестры, воспалительный инфильтрат с высо­ким содержанием нейтрофилов соответствовали мор­фологическим признакам хронического остеомиелита в стадии обострения. Патоморфологическая картина исследуемого операционного материала характеризо­валась наличием псевдокарциноматозной гиперпла­зии, продолжительное существование которой может явиться причиной возникновения плоскоклеточного рака бедренной кости.

Установить, когда реактивная пролиферация эпи­дермиса приобретает принципиально иные биологиче­ские свойства злокачественной опухоли, клинически и гистологически не представляется возможным [13], что является серьезной проблемой в своевременной постановке диагноза.

Плоскоклеточная карцинома характеризуется вну­триэпидермальной пролиферацией атипичных кератиноцитов, при хроническом остеомиелите обычно име­ет низкую степень злокачественности [14].

Известно, что у пациентов с иммуносупрессией плоскоклеточный рак встречается чаще и протекает более агрессивно. По данным T. Kurihara, при хрони­ческом остеомиелите инвазия плоскоклеточного рака в кость из мягких тканей и костномозговой полости про­исходит в 77 % случаев [15].

В 2019 году в операционном материале нами были выявлены комплексы плоскоклеточного инвазивного роста, в 2020 году отмечено массовое появление «рого­вых жемчужин» и инвазия плоского эпителия костной ткани, при этом клетки плоского эпителия представ­лялись высокодифференцированными, в межтрабеку­лярных пространствах массовое скопление эпители­альных чешуек. Усиление признаков агрессивности инвазивного роста плоского эпителия в полости сви­щей и распространение процесса в костную ткань с формированием «роговых жемчужин» свидетельство­вало об озлокачествлении процесса.

В представленном клиническом случае развитие плоскоклеточной неоплазии происходило по высоко­дифференцированному типу. Опухоль из эпителиаль­ной ткани кожной язвы по костномозговой полости инвазировала костную ткань.

Патогенез малигнизации изучен недостаточно, наи­более широко распространенная теория сосредоточена на хроническом воспалительном состоянии [12, 16]. Микробная инфекция характеризуется горизонтальным переносом генов и последующими латентными мутаци­ями, которые нарушают иммунный ответ. Имеются дан­ные о том, что карциноматозная трансформация может следовать за изменением бактериальной флоры. Грам- положительная флора может быть заменена преоблада­ющей грамотрицательной флорой, которая продуцирует эндотоксины, связанные с канцерогенезом [17].

Для предотвращения местной инвазии и метастати­ческого распространения не следует откладывать лече­ние. Наиболее эффективным методом лечения в этих случаях является ампутация конечности, широкая резек­ция показана только у отдельных пациентов [18, 19, 20].

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Представлен редкий клинический случай малигнизации при хроническом остеомиелите бедренной кости через 34 года после первоначального перелома и инфек­ции. Опухоль из эпителиальной ткани кожной язвы по костномозговой полости инвазировала костную ткань. Тщательная патологоанатомическая оценка материала из участков поражения - язвы, свищевого хода, костно­мозгового пространства - необходима для раннего выяв­ления злокачественных новообразований, возникающих при остеомиелите. Наличие длительной динамики псев- докарциноматозной гиперплазии требует насторожен­ности в отношении процесса озлокачествления.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1.  Миронов С.П., Цискарашвили А.В., Горбатюк Д.С. Хронический посттравматический остеомиелит как проблема современной травмато­логии и ортопедии (обзор литературы). Гений ортопедии. 2019;25(4):610-621. doi 10.18019/1028-4427-2019-25-4-610-621

2.    Клевно В.А., Новоселов А.С. Анализ и структура переломов длинных трубчатых костей. Медлайн.ру. 2003;4:71-72.

3.  Апагуни А.Э. Ошибки и осложнения оперативного лечения диафизарных переломов бедренной кости. Травматология и ортопедия Рос­сии. 2005;(1):38-39.

4. Мироманов А.М., Борзунов Д.Ю. Доклиническая диагностика хронического травматического остеомиелита при переломах длинных ко­стей конечностей. Гений ортопедии. 2012;(4):21-23.

5. Altay M, Arikan M, Yildiz Y, Saglik Y. Squamous cell carcinoma arising in chronic osteomyelitis in foot and ankle. Foot Ankle Int. 2004 Nov;25(11):805-809. doi: 10.1177/107110070402501109

6. Alami M, Mahfoud M, El Bardouni A, Berrada MS, El Yaacoubi M. Squamous cell carcinoma arising from chronic osteomyelitis. Acta Orthop Traumatol Turc. 2011;45(3):144-148. doi: 10.3944/AOTT.2011.2537

7. Moura DL, Ferreira R, Garru^o A. Malignant transformation in chronic osteomyelitis. Rev Bras Ortop. 2017 Mar 8;52(2):141-147. doi: 10.1016/j. rboe.2017.03.005

8. Клюшин Н.М., Судницын А.С., Мигалкин Н.С., Ступина Т.А., Суворов Н.Р. Малигнизация при хроническом остеомиелите стопы и голе­ностопного сустава (серия случаев). Гений ортопедии. 2019;25(4):517-522. 

9. Свитич О.А., Филина А.Б., Давыдова Н.В., Ганковская Л.В., Зверев В.В. Роль факторов врожденного иммунитета в процессе опухолеобра­зования. Медицинская иммунология. 2018;20(2):151-162. 

10.    Chagou A, Benameur H, Alidrissi N, Chahbouni M, Zine A, Bouabid S, Boussougua M, Jaafar A. Carcinome epidermoide survenant sur une lesion d’osteomyelite chronique: rapport de cas [Squamous cell carcinoma in a patient with chronic osteomyelitic lesion: a case report]. Pan Afr Med J. 2020 Dec 3;37:307. French. doi: 10.11604/pamj.2020.37.307.22388

11.    Khaladj M, Mbibong RM, Shah N, Mohiuddin A, Siddiqui A. Invasive squamous cell carcinoma with osteomyelitis of the foot a case report. J Am Podiatr Med Assoc. 2015 Jul;105(4):374-376. doi: 10.7547/14-049.1

12.    Jiang N, Li SY, Zhang P, Yu B. Clinical characteristics, treatment, and prognosis of squamous cell carcinoma arising from extremity chronic osteomyelitis: a synthesis analysis of one hundred and seventy six reported cases. Int Orthop. 2020 Nov;44(11):2457-2471. 

13.    Федотов В.П. Псевдорак кожи (клиническая лекция). Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2015;(1-2):45-57.

14.    Caruso G, Gerace E, Lorusso V, Cultrera R, Moretti L, Massari L. Squamous cell carcinoma in chronic osteomyelitis: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2016 Aug 4;10:215. doi: 10.1186/s13256-016-1002-8

15.    Kurihara T, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Okubo T, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T. Squamous cell carcinoma arising from chronic osteomyelitis massively expanding into the medullary cavity: A case report. Human Pathology: Case Reports. 2019;16:100289. doi: 10.1016/j. ehpc.2019.01.008

16.    Kerr-Valentic MA, Samimi K, Rohlen BH, Agarwal JP, Rockwell WB. Marjolin's ulcer: modern analysis of an ancient problem. Plast Reconstr Surg. 2009 Jan;123(1):184-191. doi: 10.1097/PRS.0b013e3181904d86

17.    Zou J, Guo P, Lv N, Huang D. Lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-а factor enhances inflammation and is associated with cancer (Review). Mol Med Rep. 2015 Nov;12(5):6399-6404. doi: 10.3892/mmr.2015.4243

18.    Li Q, Cui H, Dong J, He Y, Zhou D, Zhang P, Liu P. Squamous cell carcinoma resulting from chronic osteomyelitis: a retrospective study of 8 cases.

Int J Clin Exp Pathol. 2015 Sep 1;8(9):10178-84.

19.    Panteli M, Giannoudis PV. Chronic osteomyelitis: what the surgeon needs to know. EFORT Open Rev. 2017 Mar 13;1(5):128-135. doi: 10.1302/2058- 5241.1.000017

20.    Su YD, Shen PY. Intraosseous squamous cell carcinoma arising from chronic osteomyelitis: a case report and review of the literature. Biomed J Sci & Tech Res, 2019;17(5):13167-13170. doi: 10.26717/BJSTR.2019.17.003077

Информация об авторах:

1.      Александр Леонидович Шастов - кандидат медицинских наук

2. Татьяна Анатольевна Ступина - доктор биологических наук

3. Николай Сергеевич Мигалкин