01.09.2023

Применение бисфосфонатов при экспериментальном туберкулезном остите: КТ-визуализация

Основой комплексного лечения костно-суставного туберкулеза является сочетание противотуберкулезной терапии с полноценным (радикальным) удалением разрушенных костных тканей и восстановлением опорной и двигательной функции пораженного сегмента опорно­двигательного аппарата

ВВЕДЕНИЕ

Костно-суставной туберкулез - специфическое за­болевание костей и суставов, этиологически связанное с локальным поражением скелета бактериями M. tub. complex (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti, M. pinnipedii и M. caprae) в результате гема­тогенного инфицирования [1].

Одной из форм костно-суставного туберкулеза яв­ляются локально-очаговые поражения - туберкулезные оститы, характерные, прежде всего, для детей [2]. 

Исто­рически сложившаяся в Российской Федерации концен­трация таких пациентов для лечения в клинике детской хирургии и ортопедии СПб НИИФ позволяет оценивать длительный послеоперационный катамнез на большой группе больных и выделить ряд проблем, в т.ч. не имею­щих в настоящее время универсального решения. Одна из них - анатомические и ортопедические последствия туберкулезных оститов, возникающие и развивающиеся в течение всего периода роста ребенка уже после изле­чения инфекционного процесса [3], причиной которых является формирование постдеструктивных рубцовых полостей при отсутствии полноценного восстановле­ния костной ткани [4], что может вести к повторным операциям, инвалидизации, социальной дезадаптации ребенка. Именно поэтому полноценное восстановление костной ткани без остаточных полостей может рассма­триваться как оптимальный вариант послеоперацион­ной регенерации кости.

Основой комплексного лечения костно-суставного туберкулеза является полноценная радикальная резек­ция очагов в пределах здоровых тканей. Большой объ­ем пострезекционных полостей, особенно опорных (нижних) конечностей требует выполнения костной пластики имплантатами соответствующего размера, среди которых в последнее время предпочтение отдает­ся аллогенным биологическим, биокомпозитным и/или небиологическим [4, 5]. Цель костной пластики заклю­чается в максимально полном пострезекционном вос­становлении кости без формирования остаточной поло­сти, заполненной рубцовой тканью. Однако в условиях исходного инфекционного процесса используемый для пластики имплантат, подверженный закономерным био­логическим процессам адаптации, может подвергаться ускоренному лизису и, следовательно, потере заданных свойств. При этом даже при нормально текущей адап­тации имплантата большие костные дефекты требуют большего времени для восстановления и, следователь­но, иммобилизации и ограничения осевой нагрузки на пораженный сегмент, что само по себе ухудшает усло­вия реваскуляризации и остеогенеза, замедляя процессы остеорегенерации.

Одним из методов регуляции остеорегенерации является применение бисфосфонатов (БФ) - селектив­ных ингибиторов остеолизиса, обладающих не только эффектом торможения дифференцировки остеокластов из предшественников, но и противовоспалительной ак­тивностью [6, 7]. Указанные свойства БФ используются при лечении как системных генетических заболеваний (первичный остеопороз [8]) и вторичного остеопороза (например, при ДЦП [9]), так и очаговых поражений костной ткани - кист, метастазов литических опухо­лей, небактериального остеомиелита [10-13]. Имеется единичное упоминание о применении БФ при тубер­кулезном остите у взрослых пациентов [14], что, воз­можно, связано с наблюдаемыми у взрослых побочны­ми эффектами препаратов. Вместе с тем, безопасность и эффективность применения БФ у детей при несо­вершенном остеогенезе, ДЦП и НБО представлены в исследованиях с высоким уровнем доказательно­сти [15, 16], в т.ч. доказано отсутствие у детей таких осложнений терапии, как остеонекрозы.

Таким образом, доказательство эффективности бисфосфонатов при лечении туберкулезных оститов может найти практическое применение, прежде всего, в детской возрастной группе. Тем важнее эксперимен­тальное изучение эффективности такого лечения.

Цель - оценить КТ-особенности остеорегенерации на фоне комплексного лечения экспериментального ту­беркулезного остита, в т.ч. при применении таргетных ингибиторов остеокластов -бисфосфонатов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Лабораторные животные

Исследование проведено на 21 половозрелом кро- лике-самце породы «Шиншилла» с исходной массой тела 3456,2 ± 321,6 г, полученных из федерального го­сударственного унитарного предприятия "Питомник лабораторных животных «Рапполово» Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" (Ленинградская область), согласно приказу Министер­ства здравоохранения РФ от 1 апреля 2016 г. № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики», ГОСТ 33216-2014, ГОСТ Р 33044-2014. Эвтаназия животных осуществлялась согласно ГОСТ 33215-2014 и принципам, изложенным в Рекомендаци­ях Европейской комиссии по эвтаназии [17].

Создание модели туберкулезного остита

Создание экспериментальной модели костного туберкулеза выполнялось в соответствии с ранее раз­работанным методом моделирования туберкулезного остита в медиальном мыщелке правой бедренной ко­сти кролика [18]. 

Для создания модели использовал­ся вирулентный референтный лабораторный штамм M. tuberculosis H37Rv (1 ^х 10⁶ КОЕ) из коллекции ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицин­ского применения» Минздрава России, чувствитель­ный к противотуберкулезным препаратам.

Подтверждение инфицирования и развития ту­беркулезного остита основывалось как на выявлении местных клинических проявлений воспалительного процесса, так и клеточного иммунного ответа на спец­ифические антигены M. tuberculosis путем проведения внутрикожной пробы с аллергеном туберкулезным ре­комбинантным (Диаскинтест).

Положительный клинический и иммунологический результат зарегистрирован у всех инфицированных животных через 4 недели после заражения. Подтверж­дение эффективной модели заражения проведено на сроке 4,5 и 7,5 месяцев после заражения путем иссле­дования аутопсийного материала 3-х кроликов (груп­па 1 - «контроль заражения»).

После получения положительного результата Диа- скинтеста, согласно принятым стандартам оказания противотуберкулезной помощи [19], всем оставшимся животным назначалась специфическая химиотерапия, согласно известной чувствительности используемого штамма микобактерий, в дозе: изониазид - 10 мг/кг, этамбутол и пиразинамид 20 мг/кг перорально.

На фоне проведения ПТТ оставшиеся животные были оперированы через 6 недель после заражения в объеме резекции патологических очагов с костной пла­стикой. Пострезекционная полость заполнялась грану­лами имплантата Osteoset®2DBM Pellets, обладающего остеокондуктивными и остеоиндуктивными свойства­ми за счет пористой структуры сульфата кальция, на­личия костных морфогенных белков BMP-2, BMP-4 и факторов роста IGF-1, TGF-pi (Wright medical, USA). На момент проведения эксперимента данный материал имел регистрацию в РФ в качестве пластического ма­териала и являлся оптимальным с точки зрения стан­дартизации и качественных характеристик для остео­индукции.

Забранный при операции биологический матери­ал исследован методом ПЦР с целью выявления ДНК M. tuberculosis complex (ДНК обнаружена в 17 из 18 образцов (94,4 %)).

В дальнейшем животные разделены на 3 группы в зависимости от варианта последующего лечения:

группа 2 - 4 животных, в послеоперационном пери­оде получали только ПТТ в дозировках, использован­ных до операции;

группа 3 - 7 животных, которым на фоне продолжа­ющейся ПТТ через 10 дней после операции выполнено однократное введение БФ (Памидронат Медак 1 мг/кг внутривенно медленно);

группа 4 - 7 животных, которым на 10-е сутки по­сле операции выполнено однократное введение БФ при отсутствии послеоперационного и дальнейшего проведения ПТТ.

Побочные реакции на введение Памидроната Ме- дак не зафиксированы ни у одного животного.

Выведение животных групп 2-4 из эксперимента проводилось через 3 и 6 месяцев после операции пу­тем введения Золетила (VirbakSA, France) в боковую вену уха в дозе 100 мг/кг с забором аутопсийного ма­териала. При этом на сроке 3 месяца проводили забор  правой (оперированной) бедренной кости, на сроке 6 месяцев - правой и левой бедренных костей. Аутоп- сированный материал фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина.

Лучевая диагностика

Лучевые исследования выполняли с использовани­ем микротомографа Skyscan 1172 (Bruker) при разме­ре пикселя 13 и 27 мкм, фильтр 0,5 мм Al, U = 100 кВ, I = 100 мкА, угол вращения 0,4 градуса, съемка 180 гра­дусов, усреднение по 4 кадрам. При сканировании об­разец (бедренная кость) находился в полиэтиленовой пробирке с формалином и фиксировался фильтроваль­ной бумагой. Реконструкция проводилась при помощи программы NRecon (Bruker), обработка реконструиро­ванных изображений - в программах CTAn, DataVeiwer (Bruker), RadiAnt DICOM Viewer (Medixant, Poland).

Выполнялась количественная и качественная оцен­ка зоны имплантации, контралатерального мыщелка правой бедренной кости, а также медиального мыщел­ка левой бедренной кости по следующим параметрам:

- оптическую плотность оценивали в единицах Ха- унсфилда в программе-просмотрщике медицинских лучевых данных RadiAnt DICOM Viewer на площади 0,001 см²;

- лучевые признаки остеорегенерации оценивали в соответствии с условной качественно-количествен­ной шкалой в баллах от 0 до 2, где 0 - признак отсут­ствует, 1 - умеренно выражен, 2 - ярко выражен.

Оценены пять признаков, характеризующих ре­генерацию: сохранение визуализации и прорастание имплантата костными балками, восстановление струк­туры кортикальной замыкательной и эпифизарной пластинок, структурность костных балок (максималь­но возможная сумма баллов - 10), а также 2 признака остеолизиса - наличие костных полостей и микросек­вестров (максимальная сумма баллов - 4).

Статистический анализ

Размер выборки исследования предварительно не рассчитывали. Анализ полученных данных выпол­нен с применением пакета статистических программ STATISTICA, версия 10.0 (StatSoft Inc., США). Описа­ние количественных показателей выполнено с указа­нием медианы (25-й; 75-й процентили). Качественные переменные оценивались в абсолютных числах и до­лях (%). До начала расчетов была произведена оценка количественных показателей на предмет соответствия нормальному распределению, для этого использовали критерий Колмогорова-Смирнова.

РЕЗУЛЬТАТ

Получены компьютерные томограммы 21 правой бедренной кости и 11 левых интактных бедренных костей.

При анализе не оперированных левых бедренных костей максимальное количество и структурность костных трабекул выражена в мыщелках, с постепен­ным снижением данных параметров по направлению к центральным отделам кости и проксимально к ме- тафизарной пластинке. Метафизарная пластинка ви­зуализируется и является границей с костномозговым каналом. В некоторых препаратах разрежение трабекулярной структуры в центральных отделах принимает вид полостей, которые могли бы быть ошибочно при­няты за деструктивные при анализе правых (инфици­рованных) бедренных костей (рис. 1).

Среднее значение плотности кортикального слоя по данным 10 измерений на площади 0,001 см² состави­ло 96,3 (86,7; 105,9) HU, медиального и латерального мыщелков 31,2 (19,5; 42,9) HU и 33,3 (26,3; 40,3) HU соответственно.

Во всех опытных группах определяется вариатив­ность лучевых данных (рис. 2).

При измерении показателей плотности в программе RadiAnt DICOM Viewer в экспериментальных группах получены значения плотности имплантата в границах от 27 до 1117 HU, с достоверным увеличением пока­зателей как внутри групп в динамике между 3 и 6 ме­сяцем наблюдения, так и в группах - от группы 2 к группе 4 с максимальными значениями в последней (289,3 HU - 3 месяца наблюдения, 929,7 HU - 6 меся­цев) (рис. 3)

Результаты условно-количественной оценки каче­ственных показателей остеорегенерации/ остеолизиса (табл. 1) позволяют отметить следующее:

- в группах, получавших лечение (2-4), сумма при­знаков остеорегенерации нарастает между 3 и 6 меся­цем (рис. 2) при минимальных значениях показателя на обоих сроках в группе 2 (ПТХТ). В свою очередь, мак­симальные значения показателя через 3 месяца имеют­ся в группе 3 (ПТХТ + БФ), в то время как к 6 меся­цам - в группе 4 (БФ). Снижение баллов остеолизиса в динамике отмечается в группах 2 и 4;

- на сроке наблюдения 3 месяца максимальные значения остеолизиса отмечены в группе 4, однако к 6 месяцам в этой группе наряду с максимальными зна­чениями признаков остеорегенерации (7,5 баллов) от­мечаются и минимальные - остеолизиса (0,5 балла).

В графическом выражении динамика признаков костной перестройки представлена на рисунке 4.

ОБСУЖДЕНИЕ

Восстановление нормальной структуры кости у па­циентов, прежде всего - детей, перенесших хирургиче­ское лечение костно-суставного туберкулеза, остается актуальной научной и прикладной проблемой. С одной стороны, стимуляция остеорегенерации позволяет макси­мально полно восстановить анатомическое строение ко­сти и обеспечить восстановление нормальной двигатель­ной активности ребенка. С другой стороны, полноценное восстановление кости при характерных для детей эпиме- тафизарных поражениях длинных трубчатых костей по­зволяет рассматривать нормализацию структуры кости как фактор, потенцирующий нормальный рост кости, что является профилактикой вторичных ортопедических по­следствий - деформаций и укорочений конечностей.

Косвенно нормализация структуры кости в по­стрезекционной полости может упростить наблюде­ние таких детей в отдаленном периоде, когда сохра­няющийся, по лучевых данным, даже бессимптомный очаг (согласно классификации внелегочного туберку­леза, соответствующий остаточным анатомическим изменениям без функциональных нарушений [20]), нередко ортопедами трактуется как «остаточный хро­нический», ввиду чего проводятся дополнительные лу­чевые исследования, консультации, ставится вопрос о повторных операциях.

Одним из методов регуляции процессов восста­новления костной ткани в ходе радикально-восстано­вительных операций является применение современ­ных материалов с заданными остео-пластическими свойствами [21]. 

Однако на фоне инфекционно-вос­палительного процесса любой пластический материал подвержен лизису и, соответственно, возможности по­тери указанных свойств. Применение БФ, с учетом их антирезорбтивных и противовоспалительных свойств, в послеоперационном периоде при данной патологии может быть достаточно эффективно, что и продемон­стрировал проведённый эксперимент.

В ходе эксперимента доказана безопасность при­менения БФ при комплексном лечении туберкулезного остита у кроликов в дозировках, аналогичных исполь­зуемым у детей.

Анализ интактных (неинфицированных левых) бе­дренных костей позволил получить представление об особенностях архитектоники эпифиза бедренной кости кролика, которые были учтены при оценке экспери­ментальных образцов.

Внутригрупповой анализ позволил выделить харак­терные особенности каждой группы:

- в группе контроля эффективности заражения от­мечается нарастание КТ-признаков остеодеструкции (костные полости, секвестры, отсутствие структур­ности костной ткани) в динамике наблюдения с мак­симальной их выраженностью через 7,5 месяцев от момента инфицирования. Вместе с тем, во всех «лечен­бных» группах между контрольными точками исследо­вания 3 и 6 мес. отмечается разной степени выражен­ности положительная остеорепаративная динамика;

- в группе применения ПТТ после операции на обоих сроках наблюдения имеются костные полости, в 75 % случаев (3 из 4 образцов) отсутствует структур­ность костной ткани. Через 6 месяцев имплантат у всех животных лизирован и не визуализируется в реципи- ентной зоне, но при этом признаки восстановления структуры костной ткани определяются в половине (2 из 4) образцов;

- особенностями группы сочетания ПТТ с введе­нием бисфосфонатов на обоих сроках наблюдения является, с одной стороны, визуализация имплантата и/или его фрагментов у 85,7 % образцов (6 из 7) с про­

растанием их костными балками, с другой - выявление костных полостей в 57 % (4 из 7) случаев;

- для группы применения БФ с минимальным базовым дооперационным периодом ПТТ характер­но сохранение имплантата и/или его фрагментов во всех случаях с выраженным прорастанием им­плантата костными балками (рис. 5). Именно в этой группе к концу периода наблюдения наименее вы­ражены паттерны остеолиза и максимально - осте­орегенерации.

На фоне применения БФ (экспериментальные груп­пы 3 и 4) имплантат обнаруживается в зоне пластики в 85,7 - 100 % случаев даже при наличии костных по­лостей и прорастает костными балками без зоны пери­фокальной резорбции.

ВЫВОДЫ

1.  КТ-признаки остеорегенерации с положительной динамикой на сроках от 3 к 6 месяцам после удаления экспериментального туберкулезного костного очага с его замещением Са8о4-содержащим имплантатом определяются независимо от сопутствующего медика­ментозного лечения.

2.  В условиях изолированной послеоперационной противотуберкулезной терапии экспериментально­го туберкулезного остита отмечается полный лизис СаБо4-содержащего имплантата при отсутствии при­знаков восстановления костной ткани в 50 % наблюде­ний к 6 месяцам после операции.

3.  Однократное введение Памидроната Медак в до­зировке 1 мг/кг обеспечивает пролонгированную инги- бицию лизиса имплантата, что проявляется наименее выраженными на сроках 3 и 6 месяцев признаками его резорбции.

4.  Только у кроликов, однократно получивших Па- мидронат Медак, выявлены КТ-признаки прорастания имплантата костными балками, что при трансляции в

клинические условия может обеспечить наиболее пол­ное восстановление пострезекционной полости.

Ограничение достоверности результатов:

- как в любом экспериментальном исследовании на животных, результаты базируются на ограниченном числе наблюдений;

- в качестве пластического материала выбран се­лективный материал с высокими остеоиндуктивными свойствами;

- в качестве бисфосфонатов использован препарат памидроновой кислоты, наиболее широко применяе­мый у детей в Российской Федерации и доказавший у них свою клиническую эффективность при неинфек­ционной воспалительной патологии.

Более полная интерпретация полученных ре­зультатов возможна при сопоставлении данных КТ с морфологическими и биохимическими маркера­ми - что выходит за рамки настоящей публикации и является предметом продолжающегося комплекс­ного исследования.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1.  Hogan JI, Hurtado RM, Nelson SB. Mycobacterial Musculoskeletal Infections. Infect Dis Clin North Am. 2017 Jun;31(2):369-382. doi: 10.1016/j. idc.2017.01.007

2.  Мушкин А.Ю., Петухова В.В. Костно-суставной туберкулез у детей: что изменилось в концепции и стратегии частной проблемы современ­ной фтизиатрии Тихоокеанский медицинский журнал. 2021;(1):24-27.

3.  Алаторцев А.В. Ортопедические последствия туберкулезных оститов у детей: возможность прогноза и эффективность хирургического лечения: дис.... канд. мед. наук, 2006. 155 с.

4. Сердобинцев М.С., Кафтырев А.С., Луцкая О.Л., Лобач В.Ю. Пластика костных дефектов в хирургии туберкулеза костей и суставов (экс­периментальное исследование). Актуальные проблемы медицины в России и за рубежом: сборник научных трудов по итогам междуна­родной научно-практической конференции. Новосибирск: Инновационный центр развития образования и науки, 2015. С. 162-164.

5. Байдарбеков М.У., Нурахметов А.А., Оспанов К.Т., Кожаков А.С. Эволюция клеточных технологий в лечении нарушений репаративной регенерации костной ткани длинных трубчатых костей (обзор литературы). Вестник Казахского Национального медицинского универси­тета. 2021;(3):360-366.

6. Петухова В.В., Мушкин А.Ю., Костик М.М. Применение бисфосфонатов при костной патологии у детей (систематический обзор). Меди­цинский альянс. 2021;9(3):59-70.

7. Antoniazzi F, Mottes M, Fraschini P, Brunelli PC, Tato L. Osteogenesis imperfecta: practical treatment guidelines. Paediatr Drugs. 2000 Nov-Dec;2(6):465-488. doi: 10.2165/00128072-200002060-00005

8. Lindahl K, Kindmark A, Rubin CJ, Malmgren B, Grigelioniene G, Soderhall S, Ljunggren O, Astrom E. Decreased fracture rate, pharmacogenetics and BMD response in 79 Swedish children with osteogenesis imperfecta types I, III and IV treated with Pamidronate. Bone. 2016 Jun;87:11-18. doi: 10.1016/j.bone.2016.02.015

9. Кенис В.М., Сапоговский А.В., Прокопенко Т.Н., Бергалиев А.Н., Иванов С.В., Киселева Т.И. Динамика среднесрочных показателей остео- денситометрии у пациентов с детским церебральным параличом и Spina Bifida, получавших терапию ибандроновой кислотой. Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2020;8(2):129-136. doi: 10.17816/PTOrS33961

10.    Biggin A, Zheng L, Briody JN, Coorey CP, Munns CF. The long-term effects of switching from active intravenous bisphosphonate treatment to low- dose maintenance therapy in children with osteogenesis imperfecta. Horm Res Paediatr. 2015;83(3):183-189. doi: 10.1159/000369582

11.    Cornelis F, Truchetet ME, Amoretti N, Verdier D, Fournier C, Pillet O, Gille O, Hauger O. Bisphosphonate therapy for unresectable symptomatic benign bone tumors: a long-term prospective study of tolerance and efficacy. Bone. 2014 Jan;58:11-16. doi: 10.1016/j.bone.2013.10.004

12.    McQuade M, Houghton K. Use of bisphosphonates in a case of Perthes disease. Orthop Nurs. 2005 Nov-Dec;24(6):393-398. doi: 10.1097/00006416- 200511000-00003

13.    Schnabel A, Range U, Hahn G, Berner R, Hedrich CM. Treatment Response and Longterm Outcomes in Children with Chronic Nonbacterial Osteomyelitis. J Rheumatol. 2017 Jul;44(7):1058-1065. doi: 10.3899/jrheum.161255

14.    Quarta L, Corrado A, Melillo N, Trotta A, Scotto G, d'Onofrio F, Santoro N, Cantatore FP. Combined effect of Neridronate and specific antibiotic therapy in a case of tuberculous spondylodiscitis. Rheumatol Int. 2008 Mar;28(5):495-498.

15.    Lv F, Liu Y, Xu X, Wang J, Ma D, Jiang Y, Wang O, Xia W, Xing X, Yu W, Li M. Effects of long-term alendronate treatment on a large sample of pediatric patients with osteogenesis imperfecta. Endocrine Practice. 2016 Dec;22(12):1369-1376.

16.    Simm PJ, Biggin A, Zacharin MR, Rodda CP, Tham E, Siafarikas A, Jefferies C, Hofman PL, Jensen DE, Woodhead H, Brown J, Wheeler BJ, Brookes D, Lafferty A, Munns CF; APEG Bone Mineral Working Group. Consensus guidelines on the use of bisphosphonate therapy in children and adolescents. J Paediatr Child Health. 2018 Mar;54(3):223-233. doi: 10.1111/jpc.13768

17.    Close B, Banister K, Baumans V, Bernoth EM, Bromage N, Bunyan J, Erhardt W, Flecknell P, Gregory N, Hackbarth H, Morton D, Warwick C. Recommendations for euthanasia of experimental animals: Part 1. DGXI of the European Commission. Lab Anim. 1996 Oct;30(4):293-316. doi: 10.1258/002367796780739871

18.    Способ моделирования туберкулезного остита различной степени тяжести : пат. 2421823 Рос. Федерация : МПК G09B23/28 / Васи­льева С.Н., Кафтырев А.С., Виноградова Т.И. Сердобинцев М.С., Заболотных Н.В. ; заявитель и патентообладатель ФГБУ СПбНИИФ. № 2009140048/14 ; заявл. 29.10.09; опубл. 20.06.11. Бюл. №17.

19.    World Health Organization. Global tuberculosis report 2020. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2020.

20.    Хирургическое лечение костно-суставного туберкулеза. Под ред. Ю.Н. Левашева, А.Ю. Мушкина. СПб, 2008. 226 с.

21.    Анастасиева Е. А., Садовой М. А., Воропаева А. А., Кирилова И. А. Использование ауто и аллотрансплантатов для замещения костных дефектов при резекциях опухолей костей. Травматология и ортопедия России. 2017;23(3):148-155. doi: 10.21823/2311-2905-2017-23-3- 148-155

Информация об авторах:

1.      Вероника Витальевна Петухова;

2.      Александр Юрьевич Мушкин - доктор медицинских наук, профессор

3.      Михаил Михайлович Костик - доктор медицинских наук, профессор

4.      Татьяна Ивановна Виноградова - доктор медицинских наук, профессор

5.      Александр Сергеевич Кафтырев - кандидат медицинских наук

6.      Валерий Александрович Евсеев

7.      Александр Михайлович Кульков

Теги: костный туберкулез
234567 Начало активности (дата): 01.09.2023 17:45:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова:  костный туберкулез, бисфосфонаты, остит, остеомиелит, остеорегенерация, компьютерная томография
12354567899