22.05.2022

Применение кислородно-гелиевой газовой смеси «ГелиОкс» для лечения дыхательной недостаточности у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID- 19 (рандомизированное одноцентровое контролируемое исследование)

Лечение дыхательной недостаточности при пневмонии, вызванной коронавирусной инфекцией (COVID-19), пока еще нерешенная проблема, требующая комплексного подхода и разработки новых методов, расширяющих диапазон возможностей современной терапии. Есть данные, что подогреваемая кислородно-гелиевая смесь оказывает положительное действие на газообмен в зоне инфильтрации за счет улучшения как вентиляции, так и диффузии

КТ — компьютерная томография

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром

ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии

ПЦР — полимеразная цепная реакция НИВЛ — неинвазивная вентиляция легких ЧДД — частота дыхательных движений СРБ — С-реактивный белок

ВВЕДЕНИЕ

Особенностью нового патогена SARS-CoV-2 является развитие тяжелого заболевания (коронавирусная инфекция 2019 (COVID-19)), характеризующегося высокой летальностью [1-4]. На 1 июня 2021 года в России зафиксировано более 5 000 000 случаев заражения коронавирусом COVID-19. Общее число смертей от новой коронавирусной инфекции в России на эту дату составило более 120 000 человек [5]. Во всем мире по данным Всемирной организации здравоохранения были заражены более 170 000 000 человек, погибло более 3 500 000 человек [6].

 Лечение дыхательной недостаточности при пневмонии, вызванной COVID-19, пока еще нерешенная проблема, требующая комплексного подхода и разработки новых методов, расширяющих диапазон возможностей современной терапии.

Есть данные, что подогреваемая кислородно-гелиевая смесь оказывает положительное действие на газообмен в зоне инфильтрации за счет улучшения как вентиляции, так и диффузии [11—13]. Низкая плотность и высокая диффузионная способность гелия позволяют ему проникать через суженные бронхи, а также по каналам Ламберта и порам Кона через непораженные соседние участки легкого в очаг воспаления, где из-за малой растворимости в крови, оставаясь в плохо вентилируемых альвеолах смесь гелия с кислородом (гелиокс) препятствует развитию ателектазов [14—16]. Кроме того, он улучшает транспорт кислорода через альвеолокапиллярную мембрану, а высокий коэффициент диффузии углекислого газа (С02) в гелии способствует его элиминации, что обеспечивает поддержание газообмена в очаге инфильтрации. Подогреваемая кислородно-гелиевая смесь, достигая респираторной части легких, вызывает стойкую, глубокую, длительную гиперемию альвеолярной ткани с увеличением диаметра капилляров легких в 3—10 раз [13, 14, 16—18]. Улучшение микроциркуляции с увеличением числа лейкоцитов приводит к дегидратации и рассасыванию воспалительного очага. Улучшение кровотока способствует также более активной доставке антибактериальных и противовирусных препаратов в пораженные области. Следует отметить, что в ряде исследований было показано противовоспалительное действие гелиокса, уменьшение оксидантного стресса и повреждения легочной ткани [17, 19]. Систематический обзор С. Beurskens et al. (2015) показал, что как в педиатрических, так и во взрослых моделях животных кислородно-гелиевая смесь улучшала газообмен, позволяя проводить менее инвазивную вентиляцию в широком спектре моделей, использующих различные режимы вентиляции. Клинические исследования показали снижение работы дыхания при гелиокс-вентиляции с сопутствующим повышением рН и снижением уровня РаС02 по сравнению с вентиляцией кислородно-воздушной смесью [16].

Патоморфологические изменения, свойственные пневмонии, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 (от ранних признаков: отек пораженных отделов легкого,
белковый экссудат и реактивная гиперплазия пневмо-цитов с развитием воспалительных инфильтратов до формирования гиалиновых мембран, обтурации бронхов и ателектазов при тяжелом остром респираторном дистресс-синдроме — ОРДС), позволяют предполагать эффективность подогреваемой кислородно-гелиевой смеси в комплексной интенсивной терапии больных с острой дыхательной недостаточностью, в том числе на фоне пневмонии у больных COVID-19.

Цель исследования: оценить эффективность включения подогреваемой кислородно-гелиевой смеси «ГелиОкс» (70% гелий/ 30% кислород) в комплексную интенсивную терапию дыхательной недостаточности пневмонии, вызванной инфекцией SARS-CoV-2.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Одноцентровое рандомизированное проспективное исследование, проведенное в ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ. Исследование было одобрено независимым Этическим комитетом (протокол № 236 от 21.05. 2020 г.). Критериями включения в исследование были: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет; пневмония, подтвержденная результатами компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; дыхательная недостаточность (соотношение парциального давления кислорода в артериальной крови и фракции вдыхаемого кислорода (Ра02/ТЮ2) в диапазоне 200— 300 мм рт.ст. или насыщения крови кислородом (Sp02) 80—93% при дыхании атмосферным воздухом) в день включения в исследование. Критериями невключения стали: беременные и кормящие грудью женщины; нарушения сознания любой степени; пневмоторакс; неспособность пациента сотрудничать с медицинским персоналом; ожирение III степени (индекс массы тела не менее 40 кг/м2); бронхорея; повреждение верхних дыхательных путей; травма лицевого скелета; ожоги лица; полиорганная недостаточность; сепсис; хирургические операции на лице, пищеводе или желудке в анамнезе; декомпенсированный респираторный или метаболический ацидоз или алкалоз; ранее проводившаяся инвазивная вентиляция легких или респираторная поддержка в течение 6 месяцев до скринингового периода; нестабильность гемодинамики (потребность в вазопрессорной поддержке); хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса; острые нарушения мозгового или коронарного кровообращения (транзиторная ишемическая атака, ишемический или геморрагический инсульт, острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда) в течение 6 месяцев до скринингового периода; известное (по данным анамнеза) или подозреваемое злоупотребление алкоголем, психотропными препаратами, лекарственная зависимость, наркомания; наличие психических заболеваний, в том числе в анамнезе. Критериями исключения из исследования были: желание пациента прекратить участие в исследовании (отзыв информированного согласия); решение врача-исследователя о том, что пациента необходимо исключить в интересах самого пациента; пациент отказывался сотрудничать с исследователем или недисциплинирован; гипоксемия с нарушением газообмена, усугубление одышки (снижение Sp02 до менее 80% на фоне процедуры).

У всех пациентов проводили диагностику с помощью определения РНК- (ДНК)-возбудителей острых респираторных вирусных инфекций в еоекобе эпителиальных клеток ротоглотки и носоглотки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), выполняли КТ органов грудной клетки. В проведенное исследование были включены 60 пациентов. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Простая табличная рандомизация выполнена генерацией случайных чисел с помощью ресурса Research Randomizer. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: 1-ю группу (основная, n=30: 23 мужчины, 7 женщин) составили лица, которым в стандартный протокол лечения COVID-19 включена терапия подогреваемой кислородно-гелиевой смесью «ГелиОкс» (70% гелий / 30% кислород), во 2-ю группу (сравнения) (п=30: 24 мужчин, 6 женщин) — пациенты, получавшие стандартную терапию согласно Временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (версии 5-9, утвержденные Министерством здравоохранения Российской Федерации) и временным алгоритмам по ведению пациентов с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, в клиниках Военно-медицинской академии версии 2.0-3.0. В 1-й группе ингаляцию нагретой до 800С кислородно-гелиевой смеси («ГелиОкс» (70% гелий/ 30% кислород)) проводили аппаратом «Ингалит - В2-01» (ЗАО «Специализированное конструкторское бюро экспериментального оборудования при Институте медико-биологических проблем Российской Академии Наук», РФ), по 10 минут 4 раза в день в течение 7 дней, которую подавали через маску при нормальном барометрическом давлении (рис. 2).

Первичной конечной точкой исследования стала летальность от всех причин в течение 28 суток. Вторичными конечными точками стали: время в сутках от начала лечения исследуемым препаратом до стойкого достижения повышения Sp02 более 96% при дыхании атмосферным воздухом; частоты дыхательных движений (ЧДД); частоты перевода пациентов на неинвазивную вентиляцию легких (НИВЛ) и искусственную вентиляцию легких с интубацией трахеи (ИВЛ); купирование лихорадки (что определялось как снижение аксиллярной температуры менее 37°С без применения жаропонижающих средств); выраженность кашля не более 1 балла по 6-балльной шкале (от 0 до 5); времени до перевода пациента из отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в отделение общего профиля. По возрасту, полу, степени и объему поражения легких, ЧДД, Sp02, выраженности кашля, значениям в крови ферритина, С-реактивного белка (СРБ) группы были сопоставимы. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА

Анализ данных проводился с помощью программы SPSS-26 для Windows (Statistical Package for Social Science, SPSS Inc. Chicago IL, USA). Переменные были исследованы с помощью визуальных (гистограммы, вероятностный график) и аналитических методов (критерии Колмогорова-Смирнова/Шапиро-Уилка) для определения того, нормально ли они распределены. При нормальном распределении данные были представлены средним значением и стандартным отклонением M±SD; количественные данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, представляли в виде медианы и 25-го и 75-го перцентилей — Ме (01; 03). Был проведен анализ для описания и обобщения распределений переменных. Описание частот значения в исследуемой выборке представлено с обязательным указанием на приводимую характеристику выборки (n, %). Межгрупповые сравнения в отношении параметрических данных проводили с помощью t-критерия, непараметических — с использованием U-критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали тесты при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Одним из критериев включения было развитие дыхательной недостаточности на фоне развития пневмонии, вызванной COVID-19 (Pa02/Fi02 в диапазоне 200-300 мм рт.ст. или Sp02 80-93% при дыхании атмосферным воздухом) в день включения в исследование. Исследуемые группы на момент включения в исследование были сопоставимы по уровню Sp02(1-я группа — 90 (88; 92)%, 2-я группа — 90 (87,75; 92)%, р=0,928). Также группы были сопоставимы по объему и степени поражения легких по данным КТ. Степень поражения легких по данным КТ при поступлении в 1-й группе составила 3 (3; 4), во 2-й группе — 3 (2,75; 4) (Р=0,981). Объем поражения легких на КТ в 1-й группе составил 60% (52,5; 80), во 2 группе — 62% (43,25; 76,25) (Р=0,795). Значительный объем поражения легких и развитие дыхательной недостаточности требовали у всех пациентов, включенных в исследование, проведения кислородотерапии. Выраженность дыхательной недостаточности в первой группе в двух случаях требовала высокой концентрации кислорода во вдыхаемой смеси, поэтому при пробном сеансе ингаляции смеси «ГелиОкс» (70% гелий / 30% кислород) из-за развития гипоксии (снижение Sp02 до менее 80%, усугубление одышки с чувством нехватки воздуха) 2 пациента из исследования были исключены. Из исследования в 1-й группе был исключен еще один пациент, у которого при попытке ингаляции подогретой смеси развивались приступы кашля с развитием десатурации и чувства нехватки воздуха.

Оба исключенных из исследования пациента 1-й группы, у которых наблюдалась десатурация при пробном сеансе, не смотря на проводимое лечение, погибли. В 1-й группе уже после окончания курса ингаляции смеси «ГелиОкс» (70% гелий / 30% кислород) погиб еще один пациент; итого летальность в 1-й группе составила 3 пациента (10%), тогда как во 2-й — 6 (20%). Различия в летальности оказались статистически значимыми (р=0,049).

Ухудшение состояния пациентов 2-й группы потребовало и более частого перевода пациентов на НИВЛ и ИВЛ. В группе с ингаляцией смеси «ГелиОкс» (70% гелий / 30% кислород) частота перевода на НИВЛ и ИВЛ составила 16,7% (5 пациентов — 3 ИВЛ), во 2 группе — 26,7% (8 пациентов — 6 ИВЛ).

Ингаляция смеси «ГелиОкс» (70% гелий / 30% кислород) приводила к более быстрому восстановлению показателя насыщения гемоглобина кислородом (Sp02). Начиная с 3-х суток эти различия становились статистически значимыми (рис. 3). Соответственно время в сутках от начала лечения исследуемым препаратом до стойкого достижения повышения степени насыщения гемоглобина кислородом (Sp02 более 96%) при дыхании атмосферным воздухом в группе с ингаляцией смеси «ГелиОкс» (70% гелий / 30% кислород) Было меньше — 8 (7; 10) при использовании смеси «ГелиОкс», а в группе сравнения 10 (8; 13) (р=0,006). Уменьшение потребности в кислородотерапии у пациентов в 1-й группе вело к сокращению сроков нахождения пациентов в ОРИТ. В группе с ингаляцией смеси «ГелиОкс» (70% гелий / 30% кислород) медиана времени лечения в ОРИТ составила 8 (7; 9,5) суток, а в группе сравнения 13 (8; 17) суток (р<0,001, статистически значимо).

Проведение кислородотерапии в группе с ингаляцией смеси «ГелиОкс» (70% гелий / 30% кислород) Было статистически значимо менее длительным: в 1-й группе — 5 (4-7) суток, а во 2-й группе — 8,5 (6-12) суток (р<0,001). Поскольку в 1-й группе уровень Sp02 восстанавливался быстрее, то частота дыханий в этой группе, начиная с 3-х суток, была ниже.

 



Статистически значимых различий в исследуемых группах по купированию лихорадки (что определялось как снижение аксиллярной температуры до менее 37°С, выявлено не было)

ОБСУЖДЕНИЕ

Morgan et al. (2014) описали клинический случай успешного лечения дыхательной недостаточности гелиоксом у 10-месячного мальчика с коронавирусной инфекцией дыхательных путей. К уже проводимому лечению мальчику назначили дополнительно ингаляции гелиокса (80% гелия, 20% кислорода) через назальную канюлю со скоростью 8 л/мин, после чего Sp02 сразу возросло до 84% (при этом продолжали кислородотерапию). Спустя одну минуту после начала ингаляции гелиокса ЧДД снизилось до 31-36 в минуту, но Sp02 оставалось ниже 90%. Затем концентрацию гелия снизили до 60%, а скорость подачи газа — до 7 л/мин, в то время как скорость подачи вторичного кислорода повысили с 1 до 3 л/мин. В результате Sp02 возросло до 96% и состояние пациента стабилизировалось. Терапию гелиоксом прекратили на 3-й день, пациента перевели из реанимационного отделения в терапевтическое на 10-е сутки, еще спустя 7 дней мальчика выписали домой [20].

А.Л. Красновский (2013) изучил эффективность ингаляций подогреваемой кислородно-гелиевой смеси в комплексной терапии больных пневмонией. В группе комплексной терапии с применением ингаляций тер-могелиокса полное рентгенологическое разрешение пневмонии (исчезновение инфильтративных изменений) происходило чаще, что наблюдалось во все сроки выполнения рентгенографии. К 12-му дню инфильтрация разрешилась у 57% обследованных пациентов из основной группы (у 4 из 7) и ни у одного из группы сравнения (0 из 2), к 13-му дню — у 66% и 50% больных соответственно, к 14-му дню — у 80% и 64% и к 15-му дню — у 80% и 55% соответственно. В группе с ингаляцией кислородно-гелиевой смеси исчезновение кашля происходило быстрее. В то же время включение в комплексную терапию больных пневмонией курса ингаляций термогелиокса не отражалось на скорости купирования системного воспалительного ответа, оцененного по динамике уровней в крови СРБ, фибриногена, лейкоцитов и нейтрофилов [17].

В исследовании W. Seliem и A. Sultan (2017), связанном с применением 50% кислородно-гелиевой смеси у детей с острым респираторно-синцитиальным вирусным бронхиолитом, через 2 часа лечения препаратом гелиокс насыщение кислородом и Ра02 значительно улучшились по сравнению с группой «воздух-кислород»: 98,3% против 92,9%, 62,0 мм рт.ст. против 43,6 мм рт.ст. (р=0,04 и 0,01, статистически значимо) соответственно. Кроме того, соотношение Pa02/Fi02 было значительно выше в группе «гелиокс» по сравнению с группой «воздух-кислород» — 206,7 против 145,3 [22].

Данное исследование имеет некоторые ограничения. В первую очередь — это четко очерченная группа пациентов, которым кислородотерапию проводили с помощью ингаляции кислорода через лицевую маску. В этом исследовании не приняли участие пациенты, которые могли быть включены в него по степени нарушения газообмена, но им при инициации исследования проводили респираторную терапию в виде высокопоточной оксигенации или НИВЛ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Опыт использования смеси «ГелиОкс» (70% гелий / 30% кислород) продемонстрировал ее эффективность в комплексной интенсивной терапии дыхательной недостаточности пневмонии, вызванной COVID-19. Ингаляция смеси «ГелиОкс» (70% гелий / 30% кислород) приводила к более быстрому восстановлению показателя насыщения гемоглобина кислородом Sp02, что способствовало сокращению сроков кислородотерапии и снижению летальности.


СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

2.    Oin W, Bai W, Liu K, Liu Y, Meng X, Zhang K, et al. Clinical Course and Risk Factors of Disease Deterioration in Critically Ill Patients with COVID-19. Hum Gene Ther. 2021;32(5-6):310-315.

3.    Tsikala Vafea M, Zhang R, Kalligeros M, Mylona ЕК, Shehadeh F, Mylonakis Е. Mortality in mechanically ventilated patients with C0VID-19: a systematic review. Expert Rev Med Devices. 2021;18(5):457-471.

4.    Зайцев A.A., Чернов C.A., Крюков Е.В., Голухова Е.З., Рыбка М.М. Практический опыт ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией Covid-l9 в стационаре (предварительные итоги и рекомендации).

5.    Коронавирус в России. Статистика заражений коронавирусом в России на сегодня.

6.    Weekly Epidemiological Update on COVID-19 - l June 2021. Edition 42.

7.    Ahmad FB, Cisewski JA, Minino A, Anderson RN. Provisional Mortality Data - United States, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 202l;70(l4):5l9-522.




11.    Liet JM, Ducruet T, Gupta V, Cambonie G. Heliox inhalation therapy for bronchiolitis in infants. Cochrane Database SystRev.

13.    Beurskens CJ, Brevoord D, Lagrand WK, van den Bergh WM, Vroom MB, Preckel B, et al. Heliox Improves Carbon Dioxide Removal during Lung Protective MechanicalVentilation. Crit Care Res Pract. 20l4;20l4:9548l4.

14.    Красновский А.Л., Григорьев С.П., Лошкарева Е.О., Золкина И.В. Использование гелиокса в лечении больных с бронхолегочной патологией. Российский медицинский журнал. 20l2;l8(5):46-5l.

15.    Weber NC, Preckel В. Gaseous mediators: an updated review on the effects of helium beyond blowing up balloons. Intensive Care Med Exp. 20l9;7(l):73.


17.    Красновский А.Л., Григорьев С.П., Алехин А.И., Потапов В.Н. Применение подогреваемой кислородно-гелиевой смеси в комплексном лечении пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая медицина. 20l3;9l(5):38-4l.

18.    Hopster К, Duffee LR, Hopster-Iversen CCS, Driessen В. Efficacy of an alveolar recruitment maneuver for improving gas exchange and pulmonary mechanics in anesthetized horses ventilated with oxygen or a helium-oxygen mixture. Am J Vet Res. 20l8;79(l0):l02l-l027.


20.    Morgan SE, Vukin К, Mosakowski S, Solano P, Stanton L, Lester L, et al. Use of heliox delivered via high-flow nasal cannula to treat an infant with coronavirus-related respiratory infection and severe acute airflow obstruction. Respir Care. 20l4;59(ll):el66-el70.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

 Лахин Роман Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры военной анестезиологии и реаниматологии, ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» МО РФ;


Жданов Анатолий Дмитриевич - аспирант кафедры военной анестезиологии и реаниматологии, ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» МО РФ;


Щеголев Алексей Валерианович - доктор медицинских наук, профессор, начальник кафедры военной анестезиологии и реаниматологии, ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» МО РФ;

Жданов Константин Валерьевич - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, начальник кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний), ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» МО РФ;

Салухов Владимир Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, начальник 1-й кафедры и клиники (терапии усовершенствования врачей), ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» МО РФ;

Зверев Дмитрий Павлович -  кандидат медицинских наук, начальник кафедры физиологии подводного плавания, ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» МО РФ;

Козлов Константин Вадимович -  доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний), ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» МО РФ;

Кафедра анестезиологии и реаниматологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации




Теги: дыхательная недостаточность
234567 Начало активности (дата): 22.05.2022 19:50:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова:  гелиокс, гелий, COVID-19, SARS-CoV-2, дыхательная недостаточность, насыщение гемоглобина кислородом, кислородотерапия
12354567899