13.08.2021
Результаты исследования мнения родителей детей с ахондроплазией о роли возоритида в лечении заболевания
Ахондроплазия – часто встречающаяся скелетная дисплазия. Возоритид является первым препаратом, влияющим на патогенез нарушенного энхондрального роста при ахондроплазии
ВВЕДЕНИЕ
Ахондроплазия является достаточно часто встречающейся скелетной дисплазией, характеризующейся диспропорциональным патологически низким ростом, частота заболевания отражается в пропорции 1:25000 новорожденных [1-5]. Данное заболевание обусловлено доминантной мутацией гена, кодирующего рецептор фактора роста фибробластов (FGFR3), что ведет к постоянной патологической активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) , что, в свою очередь, влечет угнетение энхондральной оссифиакции [6].
Нарушение энхондрального окостенения проявляется патологически низким ростом, ризомелическим типом укорочением конечностей, макроцефалией, угловыми иторсионными деформациями конечностей, стенозом поясничного отдела позвоночника, нарушением развития костей лицевого отдела черепа [7-9].
Стеноз foramen magnum и связанная с этим компрессия шейного отдела позвоночника могут вызывать апноэ центрального гене-за и шестикратно повышенный риск внезапной смерти в раннем детстве по сравнению с остальной популяцией [7-9]. Среди других проблем у детей с ахондроплазией (АХП) отмечают обструктивное апноэ, связанное с относительной тонзиллярной гипертрофией, гидроцефалию, дыхательную недостаточность, гипотонию, болевой поясничный синдром, снижение слуха [7-9]. Вышеуказанные нарушения обусловливают функциональные нарушения, снижающие качество жизни и вызывающие психо-социальные проблемы [10-13]. Повышенная в 2 раза по сравнению с остальной популяцией смертность у людей с АХП отмечается в период от рождения до возраста 4 лет и на протяжении четвертой и пятой декады жизни, при этом продолжительность жизни сокращена, в среднем, на 10 лет [14].
Применение гормона роста имело весьма ограниченный успех в фармакологической коррекции проблем АХП. Стимуляция роста при применении гормона отмечалась лишь на протяжении первых двух лет лечения [15]. В среднем, увеличение роста составило 2,5 см у мужчин и 2,8 см у женщин при периоде наблюдения 10 лет [16]. Кроме того, не отмечалось никакого уменьшения диспропорциональности. Хирургия удлинения и коррекции деформаций конечностей является достаточно эффективным, но весьма агрессивным методом лечения, который, впрочем, не влияет на другие проявления АХП, кроме низкого роста и деформаций конечностей [17-19].
Натрийуретический пептид С-типа является естественным стимулятором энхондрального роста и оссификации. Длительные внутривенные инъекции экзогенного натрийуретического пептида корригировали нарушенный рост длинных костей у мышей с АХП, прерывая угнетающий эффект патологически активированного рецептора FGFR3 [20].
Возоритид (BioMarin) - рекомбинантный натрийуретический пептид С-типа, имеющий больший период полужизни, чем эндогенный, что обеспечивает ему стойкую фармакологическую активность [21].
Доклинические и клинические испытания второй и третьей фазы данного препарата показали следующие эффекты [22, 23]:
- во второй фазе испытаний при ежедневном подкожном введении дозы 15мг/кг получено ежегодное увеличение скорости роста на 1,5-2 см на протяжении более 42 месяцев;
- получение препарата на протяжении 60 месяцев обеспечило кумулятивный достоверный эффект увеличения роста на 9,08 см (достоверное различие от исторической когорты, идентичной по возрасту и полу) при среднегодовом дополнительном увеличении роста на 1,34 см;
- в третьей фазе клинических испытаний, после 52 недель ежедневого подкожного введения Возоритида в дозе 15 мг/кг у детей в возрасте 5-15 лет отмечено дополнительное ежегодное увеличение роста на 1,57 см, увеличение стандартного отклонения значений роста, в среднем, на 0,28 (Z-score) (достоверные отличия от группы плацебо);
- после 52 недель клинических испытаний отмечена тенденция (статистически недостоверная) уменьшения диспропорциональности длины туловища и конечностей;
- важно отметить, что стимуляция роста Возорити-дом происходила на фоне естественного постепенного снижения скорости роста, характерного как для детей с нормальным ростом, так и для детей с АХП;
- группа плацебо, которая после 52 недель начала получать Возоритид, продемонстрировала позднее такие же сдвиги в скорости роста, что и группа, получавшая препарат с первого дня;
- не отмечено акселерации костного возраста под влиянием Возоритида;
- среди нежелательных и побочных эффектов обнаружены лишь незначительные и слабые (реакции на местах инъекций, асимптоматическая гипотензия), при периоде наблюдения 5 лет, не обнаружены костные аномалии и нарушения развития, обусловленные действием препарата. Тем не менее, отдаленные эффекты Возоритида неизвестны;
- делается предположение, что более длительное применение Возоритида, начатое в раннем возрасте, способно положительно влиять и на коррекцию других проявлений АХП: диспропорциональность параметров тела, стеноз поясничного отдела позвоночника, деформации конечностей, нарушение развития лицевого отдела черепа, стеноз большого затылочного отверстия и т.д.
Возоритид является первым препаратом, способным влиять на патогенез ахондроплазии, что изменяет стратегию оказания медицинской помощи детям с АХП. Понимание роли такого фармакологического вмешательства в проблеме АХП требует внимания со стороны медицинского сообщества к мнению родителей детей с АХП относительного данного типа лечения, а также участия в формировании структурированных и научно обоснованных знаний о возможностях препарата, включая его эффективность, особенности применения, неблагоприятные эффекты, вероятном присутствии неизвестных эффектов, а также потенциальном сочетании (последовательном или параллельном) с другими методами коррекции.
На наш взгляд, простое доведение информации о новом фармакологическом воздействии на патогенез АХП, обязательное в любом случае, требует получения обратного мнения перед началом внедрения препарата в медицинскую практику, так как речь идет о формировании стратегии коррекции проблем, связанных с АХП, которое касается практически всех аспектов жизни детей с данной патологией. Именно поэтому, после предоставления данных (в форме вебинара и размещения на сайте пациентской организации АНО "Центр поддержки пациентов с ахондроплазией и другими костными дисплазиями и их семей "Маленькие люди") о применении Возоритида и его эффектах, выявленных при клинических испытаниях, мы посчитали важным провести опрос родителей детей с АХП в форме ответов на вопросы, составленные врачами-экс-пертами в области АХП.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Данный анонимный добровольный опрос проводился в 21-24 июня 2021 года. Анкета была разработана проф. Д.А. Попковым, являющимся членом Vosoritide (BMN111) Steering Committee EMEA. Анкета была доступна как в печатном виде для родителей детей, проходивших ортопедическое хирургическое лечение в ФГБУ «НМИЦ ТО имени академика Г.А. Илизарова» (г. Курган), так и в электронном.
Анкета, состоящая из пяти вопросов, представлена ниже. Родители должны были выбрать один из ответов на вопросы 1-4 и для пятого вопроса - эшелонировать свои мнения о важности проявлений АХП в порядке убывания значимости. Требовалось также указать возраст ребенка.
Вопрос 1. Возоритид является первым препаратом, корригирующим патофизиологию нарушения энхондрального окостенения и, согласно клиническим испытаниям, достоверно стимулирующим ежегодное увеличение роста ребенка. Рассмотрите теоретически: при применении Возоритида и при достижении таргетного (запланированного) роста (обычно 140-150 см) к моменту закрытия зон роста длинных костей, необходимо ли еще увеличивать рост хирургически?
1. Да
2. Нет, только корригировать остаточные деформации
Вопрос 2. Если при применении Возоритида еще в процессе роста (например, в возрасте 7-9 лет) становится очевидным (по кривым роста), что требуемая финальная величина роста не достигается, то следует ли практически одновременно применять Возоритид и хирургическое удлинение конечностей?
1. Да
2. Нет, дождаться завершения роста и потом выполнить хирургический этап
Вопрос 3. Положительные эффекты Возоритида на формирование нормальных размеров и пропорций поясничного отдела позвоночника (проблема стеноза поясничного отдела позвоночника), большого затылочного отверстия (foramen magnum), среднего отдела лица неочевидны, что, возможно, связано с непродолжительным периодом применения Возоритида. Нужно ли начинать применять этот препарат в более раннем возрасте, чтобы был больший временной период его воздействия?
1. Да
2. Нет
Вопрос 4. Возоритид - принципиально новый препарат, история его применения непродолжительна. Возможно, мы не знаем всех побочных и негативных эффектов. Хирургическое удлинение, которое известно и понятно, несмотря на возможные осложнения и проблемы применения, имеет предпочтение. Согласны ли Вы?
1. Да
2. Нет, хирургия слишком агрессивна. Фармакологическая коррекция роста позволит избежать операции или снизить ее роль.
Вопрос 5. Какие проблемы у детей с ахондроплазией Вы считаете самыми существенными? Расположите в порядке снижения значимости ниже представленные проявления, пожалуйста (NB! Список неполный, но не дополняйте).
1. Патологически низкий рост
2. Угловые и торсионные деформации нижних конечностей
3. Диспропорция между длиной туловища и длиной конечностей
4. Ограничения движений в суставах
5. Проблемы формирования осевого скелета (поясничный стеноз) и связанные с этим неврологические осложнения
Ваш порядок проблем (по убыванию значимости):
Описательная статистика использовалась для программы AtteStat 12.0.5. (автор - И.П. Гайды-обработки количественных данных с применением шев).
РЕЗУЛЬТАТЫ
В общей сложности мы получили 65 заполненных анкет. Ответы на вопросы 1-4 были даны корректно для возможности обработки в 65 случаях, на вопрос 5 -в 37 анкетах порядок расположения выбора родителей позволял провести анализ.
В таблице 1 представлено распределение детей по возрастным интервалам.
В большинстве случаев (60 %) представлено мнение родителей, чей ребенок находился ниже возраста, обычно принятого в нашей стране для начала хирургического лечения.
Результаты анкетирования представлены ниже в виде диаграмм (рис. 1-4).
Рис 1.Распределение к вопросу 1
Очевидно, что при достижении таргетного роста ребенка за счет применения фармакологического лечения большинство родителей не рассматривает продолжение увеличения роста хирургическими вмешательствами.
Однако в случае, когда недостаточная эффективность фармакологического лечения становится очевидной до завершения естественного роста, многие (58,5 %) предпочли бы сочетать лекарственную терапию и хирургическое ортопедическое вмешательство одновременно.
Однозначным положительным определяется мнение родителей о раннем начале и продолжительном лечении Возоритидом с целью проявления его положительных эффектов для коррекции прочих проблем АХН, а не только низкого роста.
Интересно, особенно на фоне предыдущих ответов, мнение, что хирургическое лечение остается предпочтительным по сравнению с фармакологическим для 26,2 % родителей. На наш взгляд, это отражает определенные опасения по отношению к препарату, отдаленные эффекты и полный спектр действия которого неизвестны.
Варьирование ответов родителей в зависимости от возраста ребенка не показало существенной разницы между группами (табл. 2).
Очевидно, что независимо от возраста ребенка, предпочтения родителей на стороне лекарственной терапии. Отметим тенденцию, что по мере взросления ребенка и начала хирургического лечения несколько увеличивается доля родителей, доверительно относящихся и к хирургическому лечению, что, вероятно, связано с уменьшением ожидания эффекта от фармакологического лечения, с одной стороны, и получением конкретного результата от оперативного лечения - с другой.
Таблица 3 позволяет выявить две группы родителей. Одна ставит на первое место по значимости ортопедические проявления АХП, выделяя патологически низкий рост и деформации конечностей и диспропорциональность. Вторая, - наоборот, не считает низкий рост ведущей проблемой, а первостепенным определяет нарушение качества жизни, обусловленное ограничением самообслуживания, и потенциальные неврологические проблемы, присваивая последний ранг низкому росту.
ОБСУЖДЕНИЕ
Подавляющее большинство родителей доверитель- достижения таргетного роста, позволяющего исклю-но относится к применению Возоритида, как средства чить хирургическое лечение. Однако параллельное применение данного препарата и хирургического лечения еще в период роста ребенка не отвергается в случае, если графики роста отражают недостижимость требуемых параметров к моменту закрытия зон роста при проведении фармакологического лечения. Несмотря на то, что на сегодняшний момент достоверно доказанным является лишь влияние Возоритида на рост ребенка с АХП, родители доверительно относятся к информации о возможном влиянии препарата на другие проблемы, связанные с нарушением энхондраль-ного роста, и готовы начать терапию в более раннем возрасте и на более продолжительный период. Лишь 26,1 % родителей предпочитают хирургическую коррекцию низкого роста и деформаций конечностей применению Возоритида. Отметим также неоднородность мнения родителей о важности различных проявлений АХП для состояния их детей, что должно учитываться при определении стратегии лечения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фактически, проведение данного исследования способствовало достижению нескольких целей. Родители детей с АХП предварительно получили наиболее современные, научно обоснованные данные о возможности патогенетического лечения рекомбинантным натрийуретическим пептидом С-типа. Ответы родителей на вопросы анкеты способствовали структуризации сведений и определению места данного препарата в арсенале современных средств как фармакологического, так и хирургического лечения детей с АХП. В заключение определим данный способ сотрудничества пациентских организаций с врачами-экспертами как научно обоснованный, открытый, эффективный в достижении целей исследования и потенцирующий взаимные усилия в оказании помощи детям с системными заболеваниями.
Декларация интересов: Попков Дмитрий Арнольдович является членом Vosoritide (BMN111) Steering Committee EMEA
Авторы выражают признательность Матвеевой Вере Вячеславовне и сотрудникам АНО "Центр поддержки пациентов с ахондроплазией и другими костными дисплазиями и их семей "Маленькие люди" за помощь в проведении анкетирования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Epidemiological aspects of Mendelian syndromes in a Spanish population sample: II. Autosomal recessive malformation syndromes / M.L. Martinez-Frias, E. Bermejo, A. Cereijo, M. Sanchez, M. Lopez, C. Gonzalo // Am. J. Med. Genet. 1991. Vol. 38, No 4. Р. 626-629. DOI: 10.1002/ ajmg.1320380425.
2. Achondroplasia and hypochondroplasia: Comments on frequency, mutation rate, and radiological features in skull and spine / F. Oberklaid, D.M. Danks, F. Jensen, L. Stace, S. Rosshandler // J. Med. Genet. 1979. Vol.16, No 2. P. 140-146. DOI: 10.1136/jmg.16.2.140.
3. The population-based prevalence of achondroplasia and thanatophoric dysplasia in selected regions of the US / D.K. Waller, A. Correa, T.M. Vo, Y. Wang, C. Hobbs, P.H. Langlois, K. Pearson, P.A. Romitti, G.M Shaw, J.T. Hecht // Am. J. Med. Genet. A. 2008. Vol. 146A, No 18. P. 2385-2389. DOI: 10.1002/ajmg.a.32485.
4. Gardner R.J. A new estimate of the achondroplasia mutation rate // Clin. Genet. 1977. Vol. 11, No 1. P. 31-38. DOI: 10.1111/j.1399-0004.1977. tb01274.x.
5. Orioli I.M., Castilla E.E., Barbosa-Neto J.G. The birth prevalence rates for the skeletal dysplasias // J. Med. Genet. 1986. Vol. 23, No 4. P. 328-332. DOI: 10.1136/jmg.23.4.328.
6. Foldynova-Trantirkova S., Wilcox W.R., Krejci P. Sixteen years and counting: the current understanding of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in skeletal dysplasias // Hum. Mutat. 2012. Vol. 33, No 1. P. 29-41. DOI: 10.1002/humu.21636.
7. Richette P., Bardin T., Stheneur C. Achondroplasia: from genotype to phenotype // Joint Bone Spine. 2008. Vol.75, No 2. P. 125-130. DOI: 10.1016/j. jbspin.2007.06.007.
8. Wright M.J., Irving M.D. Clinical management of achondroplasia // Arch. Dis. Child. 2012. Vol. 97, No 2. P. 129-134. DOI: 10.1136/adc.2010.189092.
9. Horton W.A., Hall J.G., Hecht J.T. Achondroplasia // Lancet. 2007. Vol. 370, No 9582. R 162-172. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61090-3.
10. Medical complications of achondroplasia: a multicentre patient review / A.G. Hunter, A. Bankier, J.G. Rogers, D. Sillence, C.I. Scott Jr. // J. Med. Genet. 1998. Vol. 35, No 9. P. 705-712. DOI: 10.1136/jmg.35.9.705.
11. Mahomed N.N., Spellmann M., Goldberg M.J. Functional health status of adults with achondroplasia // Am. J. Med. Genet. 1998. Vol. 78, No 1. R 30-35. DOI: 10.1002/(sici)1096-8628(19980616)78:1<30::aid-ajmg7>3.0.co;2-p.
12. Developmental milestones in infants and young Australasian children with achondroplasia / PJ. Ireland, S. Johnson, S. Donaghey, L. Johnston, J. McGill, A. Zanki, R.S. Ware, V. Pacey, J. Ault, R. Savarirayan, D. Sillence, E. Thompson, S. Townshend // J. Dev. Behav. Pediatr. 2010. Vol. 31, No 1. P. 41-47. DOI: 10.1097/DBP.0b013e3181c72052.
13. Cross-sectional assessment of pain and physical function in skeletal dysplasia patients / Y. Alade, D. Tunkel, K. Schulze, J. McGready, G. Jallo, M. Ain, T. Yost, J. Hoover-Fong // Clin. Genet. 2013. Vol. 84, No 3. P. 237-243. DOI: 10.1111/cge.12045.
14. Mortality in achondroplasia / J.T. Hecht, C.A. Francomano, W.A. Horton, J.F. Annegers // Am. J. Hum. Genet. 1987. Vol. 41, No 3. P. 454-464.
15. Miccoli M., Bertelloni S., Massart F. Height outcome of recombinant human growth hormone treatment in achondroplasia children: a meta-analysis // Horm. Res. Paediatr. 2016. Vol. 86, No 1. P. 27-34. DOI: 10.1159/000446958.
16. Final adult height in long-term growth hormone-treated achondroplasia patients / D. Harada, N. Namba, Y. Hanioka, K. Ueyama, N. Sakamoto, Y. Nakano, M. Izui, Y. Nagamatsu, H. Kashiwagi, M. Yamamuro, Y. Ishiura, A. Ogitani, Y. Seino // Eur. J. Pediatr. 2017. Vol. 176, No 7. P. 873-879. DOI: 10.1007/s00431-017-2923-y.
17. Ахондроплазия: руководство для врачей / под ред. А.В. Попкова, В.И. Шевцова. М.: Медицина, 2001. 352 с.
18. Оценка результатов удлинения нижних конечностей у пациентов с системными заболеваниями скелета, сопровождающимися патологически низким ростом / А.А. Щукин, А.М. Аранович, А.В. Попков, Д.А. Попков // Гений ортопедии. 2014. № 2. С. 44-51.
19. Менщикова Т.И., Аранович А.М. Удлинение голеней у больных ахондроплазией 6-9 лет как первый этап коррекции роста // Гений ортопедии. 2021. Т. 27, № 3. С. 366-371. DOI10.18019/1028-4427-2021-27-3-366-371.
20. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism / DJ. Wendt, M. Dvorak-Ewell, S. Bullens, F. Lorget, S.M. Bell, J. Peng, S. Castillo, M. Aoyagi-Scharber, С.А. O'Neill, P. Krejci, W.R. Wilcox, D.L. Rimoin, S. Bunting // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015. Vol. 353, No 1. P. 132-149. DOI: 10.n24/jpet.n4.218560.
21. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia / F. Lorget, N. Kaci, J. Peng, C. Benoist-Lasselin, E. Mugniery, T. Oppeneer, D.J. Wendt, S.M. Bell, S. Bullens, S. Bunting, L.S. Tsuruda, С.А. O'Neill, F. Di Rocco, А. Munnich, L. Legeai-Mallet // Am. J. Hum. Genet. 2012. Vol. 91, No 6. P. 1108-1114. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.10.014.
22. C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia / R. Savarirayan, M. Irving, C.A. Bacino, B. Bostwick, J. Charrow, V. Cormier-Daire, K.H. Le Quan Sang, P. Dickson, P. Harmatz, J. Phillips, N. Owen, A. Cherukiri, K. Jayaram, G.S. Jeha, K. Larimore, M.L. Chan, A. Huntsman Labed, J. DayJ. Hoover-Fong // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381, No 1. P. 25-35. DOI: 10.1056/NEJMoa1813446.
23. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial / R. Savarirayan, L. Tofts, M. Irving, W. Wilcox, C.A. Bacino, J. Hoover-Fong, R. Ullot Font, P. Harmatz, F. Rutsch, M.B. Bober, L.E. Polgreen,
I. Ginebreda, K. Mohnike, J. Charrow, D. Hoernschemeyer, K. Ozono, Y. Alanay, P. Arundel, S. Kagami, N. Yasui, K.K. White, H.M. Saal, A. Leiva-Gea, F. Luna-Gonzalez, H. Mochizuki, D. Basel, D.M. Porco, K. Jayaram, E. Fisheleva, A. Huntsman-Labed, J. Day // Lancet. 2020. Vol. 396, No 10252. P. 684-692. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31541-5.
Сведения об авторах:
1. Попков Дмитрий Арнольдович, д. м. н., профессор РАН, член-корр. Французской Академии медицинских наук, ФГБУ «НМИЦ ТО имени академика Г.А. Илизарова» Минздрава России, г. Курган, Россия
3. Аранович Анна Майоровна, д. м. н., профессор, ФГБУ «НМИЦ ТО имени академика Г.А. Илизарова» Минздрава России, г. Курган, Россия
Теги: дети
234567 Начало активности (дата): 13.08.2021 17:15:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова: хондроплазия, Возоритид, анкетирование
12354567899
Похожие статьи
Реконструктивные вмешательства при вывихе бедра у детей с церебральным параличомРентген на дому 8 495 22 555 6 8
Многоуровневые ортопедические вмешательства у детей со спастическим параличом
Деформации позвоночника у детей с церебральным параличом:естественное течение и методы коррекции
МРТ и УЗИ-параллели в оценке внутрисуставных структур у больных с закрытыми повреждениями коленного сустава
