Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными  нежелательными явлениями.Часть2 15.09.2019

Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями.Часть2

3. ЛЕЧЕНИЕ

3.1. Принципы терапии

При лечении развившегося иНЯ необходимо придерживаться нескольких общих принципов.

• Ступенчатая терапия. При лечении всех иНЯ используется ступенчатый подход. Начальная ступень выбирается исходя из тяжести развившегося иНЯ, переход на более высокие ступени осуществляется при неэффективности проводимой терапии.

Понижение терапии на более низкую ступеньне осуществляется, отмена лечения происходит постепенно и медленно при условии значительного улучшения симптомов иНЯ. Обобщённая информация о ступенях терапии представлена в таблице 5.



1 При применении ИФН возможно продолжение терапии без редукции доз (вне зависимости от уровня дозы) при иНЯ 2 ст., при повторных клинически значимых иНЯ 2 ст. — редукция доз препаратов в соответствии с рекомендациями в примечании 2.

2 При применении ИФН при иНЯ 3 ст. после перерыва возможно продолжение с редукцией дозы препарата. Дозы редуцируются на 33 и 66% от исходных, при необходимости дальнейшей редукции — отмена лечения.

3Клинически не значимые иНЯ 2 ст.

• Во время лечения иНЯ могут использоваться любые ГКС в эквивалентных дозах. Коэффициенты пересчёта представлены в таблице 6.

Таблица 6. Коэффициенты пересчёта доз ГКС1



'Для вычисления дозы препарата в строке необходимо умножить дозу препарата в столбце на коэффициент из таблицы

• Для отдельных, наиболее частых, иНЯ, разработаны отдельные алгоритмы, указанные в разделе 3.2. При наличии таких алгоритмов им следуетотдавать предпочтение при лечении соответствующих НЯ.

• За исключением ИФН и блинатумомаба, дозы иммунотерапевтических средств не редуцируются в зависимости от развития иНЯ.

Терапия либопродолжается в прежних дозах, либо полностью отменяется (в случае выраженного иНЯ или недостаточного контроля за иНЯ).

 • При применении ГКС необходимо применение противоязвенной терапии(омепразол или другие ингибиторы протонной помпы) и препаратов калия (аспаркам или панангин внутрь по 1 табл. 3 раза в день или другие
препараты в эквивалентных дозах).

• Длительность терапии ГКС должна быть не менее 1 мес. Возможны 2 варианта снижения дозы ГКС: быстрое и медленное снижение. Быстрое снижение это уменьшение дозы на 50% каждые 3 дня до достижения дозы в 1 мг/кг, далее переход на медленное снижение дозы преднизолона.

Данный вариант применим только при коротких курсах терапии. При таком варианте необходим строгий контроль самочувствия, контроль уровня кортизола, АКТГ, натрия и калия не реже 1 раза в нед. При возникновении рецидивов иНЯ или признаков надпочечниковой недостаточности необходимо пользоваться только медленным вариантом снижением дозы ГКС. Медленное снижение это уменьшение дозы ГКС на 15-20 % в неделю либо ступенчато (например, по 10мг 1 раз в нед.), либо постепенно плавно — например, по 2,5 мг 1 раз в 2 дня (по преднизолону).

• Во всех случаях при пероральном приёме рекомендуется 40-50% дозы ГКС принимать утром, 30-40% днём, 20% — вечером.

• Применение самой иммуносупрессивной терапии не влияет на противоопухолевую эффективность лечения.

• При длительном (более 3-4 нед.) применении высоких доз (>1 мг/кг) ГКС или других иммуносупрессивных препаратов возможно проведение профилактики инфекций антибиотиками широкого спектра действия (например,
амоксиклав по 1000мг 2 раза в день и ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в день) и антимикотиками (флуконазол 200 мг ежедневно) на время применения преднизолона в дозе >30 мг/сут. Следует учитывать, что применение антибиотиков может снизить противоопухолевый эффект терапии.

• Длительная терапия ГКС, проводимая для купирования иНЯ, может приводить к появлению нежелательных ятрогенных осложнений (в частности, стероидного диабета как своеобразного эквивалента сахарного диабета 2 типа) и требует коррекции и наблюдения эндокринолога в течение всего времени и после окончания лечения.

• При перерыве в лечении из-за иНЯ возобновление терапии возможно только после купирования иНЯ до 1 ст. или полного разрешения иНЯ

• При возобновлении иммунотерапии на фоне лечения системными ГКС доза последних к моменту начала терапии должна составлять не более 10 мг/сут (по преднизолону). Увеличивать скорость снижения дозы ГКС для более быстрого начала терапии недопустимо.

Обобщённый алгоритм терапии иНЯ представлен на рис. 1


Рисунок 1. Алгоритм лечения иНЯ.

3.2. Лечение отдельных иНЯ

3.2.1. Особенности лечение иНЯ со стороны кожи

При лечении иНЯ со стороны кожи в качестве симптоматической терапиии спользуются мази с ГКС (например, гидрокортизоновая мазь) только в отсутствие системного применения ГКС. При зуде дополнительно рекомендуется использовать антигистаминные препараты в максимальных суточных дозах.

Как дополнительная мера, могут быть использованы топические ГКС III и IV класса (1) очень сильные: клобетазолапропионат, хальцинонид;

2)сильные: бетаметазон, будесонид, мометазонафуроат, гидрокортизона 17-бутират, дексаметазон, триамцинолонаацетонид, метилпреднизолонаацепонат, флуметазонапивалат, флуоцинолонаацетонид, флутиказонапропионат). Применение топических антигистаминных препаратов неэффективно.

Также при выраженном зуде может использоваться охлаждённый гель с полидоканолом.

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 1 мг/кг, а при неэффективности — 2 мг/кг (по преднизолону). При отсутствии эффекта в течение 48 часов терапию усиливают.

При неэффективности преднизолона в дозе 2 мг/кг возможно добавление к терапии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг 1 раз в 2 нед. (повторное введение только при наличии клинического эффекта и сохраняющихся признаках сыпи >3 ст.), или циклофосфамида в дозе 100 мг/сут. внутрь, или микофенолатамофетил в дозе 1000 мг 2 раза в день. При этом препаратом выбора считается инфликсимаб(действующий в качестве антагониста TNF-a), как наиболее патогенетически обоснованная терапия. Указанные препараты принимаются до купирования нежелательного явления до уровня 2 ст. и далее отменяются полностью. Приём ГКС в дозе 2 мг/кг в это время продолжается с последующим медленным титрованием дозы вниз.

Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. Необходимо отметить, что в случае сохранения иНЯ со стороны кожи >2 ст. >12 нед. иммунотерапевтический препарат, вызвавший данное иНЯ, должен быть отменён полностью. При уменьшении токсичности до 1 ст. и менее в сроки до 12 нед., возможно продолжение терапии в прежних дозах (для низких доз цитокинов — в сниженных на 1 уровень дозах) даже при 4 ст.токсичности. Алгоритм лечения иНЯ со стороны кожи представлен в табл. 7.

Таблица 7. Алгоритм терапии иНЯ со стороны кожи



1 Полная отмена терапии при отсутствии улучшения более 12 нед.,

2 Перечень препаратов приведён в тексте раздела 3.2.1 3 — при применении ИФН после перерыва возможно продолжение с редукцией дозы препарата. Дозы редуцируются на 33 и 66%, при необходимости дальнейшей редукции — отмена лечения.

3.2.2. Терапия иНЯ со стороны печени

Перед использованием данного алгоритма должна быть полностью исключена связь наблюдающихся признаков поражения печени с инфекционным процессом, её токсическим поражением или нарушение работы печенивследствие значительного метастатического процесса.

При лечении иНЯ со стороны печени в качестве симптоматической терапии используются диета (стол № 5 по Певзнеру, см. приложение 1, раздел 4.1), оральная гидратация не менее 2 л/сут., инфузионная терапия (в дополнение к оральной гидратации). В качестве гепатотропных препаратов могут использоваться адеметионин по 800мг 2 раза в день внутрь или 1 раз в день в/в, эссенциале по 2 капс. 3 раза в день).

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 1 мг/кг, а при неэффективности — 2 мг/кг (по преднизолону). При отсутствии эффекта в течении 72 часов терапию усиливают.

Вариантами усиления могут быть повышение дозы ГКС до 4 мг/кг в день или добавление к терапии ГКС 2 мг/кг в день микофенолатамофетил в дозе 1000мг 2 раза в день.

При неэффективности (отсутствие снижения АЛТ, АСТ или билирубина) этого подхода в течение 5-7 дней необходима смена микофенолатамофетила на такролимус 0,1-0,15 мг/кг в день. При дальнейшей неэффективности терапии возможно однократное введение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг.

Введения инфликсимаба необходимо, по возможности, избегать из-за риска дальнейшего повреждения печени, вызванного данным препаратом. Указанные препараты принимаются до купирования иНЯ до уровня 2 ст. и далее отменяются полностью. Приём ГКС в дозе 2 мг/кг в это время продолжается с последующим медленным титрованием дозы вниз. Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. Во время лечения возможно применение дополнительно антибактериальной терапии как для лечения вторичной инфекции, обусловленной самим иНЯ, так и для лечения осложнений иммуносупрессивной терапии.

Необходимо отметить, что в случае развития гепатотоксичности 4 ст. любой иммунотерапевтический препарат, вызвавший данное иНЯ, должен быть полностью отменён.

При 3 ст. тактика аналогична, за исключением низких и средних доз цитокинов, для которых возможна редукция дозы препарата.
 
Алгоритм лечения иНЯ с поражением печени представлен в табл. 8

Таблица 8. Алгоритм терапии иНЯ с поражением печени



1 При самостоятельном снижении показателей до 1 степени или исходного уровня в течение 5-7 дней возможно возобновление терапии.

2При возникновении иНЯ на фоне терапии низкими дозами цитокинов возможно возобновление терапии с редукцией доз препаратов. При повторном возникновении — полная отмена.

3 Используется стол № 5 по Певзнеру. Подробнее — см. раздел 4.14- Возможно использование любых препаратов, направленных на улучшение функции печени. Примеры препаратов представлены в тексте раздела

3.2.2. Дозы по преднизолону.

6 При применении ИФН после перерыва возможно продолжение с редукцией дозы препарата. Дозы редуцируются на 33 и 66%, при необходимости дальнейшей редукции — отмена лечения.

3.2.3. Терапия иНЯ со стороны желудочно-кишечного тракта(мукозиты, колит, диарея)

Перед началом терапии по указанному алгоритму должна быть полностью исключена невоспалительная и инфекционная природа наблюдаемого НЯ.

При лечении иНЯ со стороны печени в качестве симптоматической терапии используются диета (см. приложение 1, раздел 4.2), оральная гидратация не менее 2 л/сут., инфузионная терапия (в дополнение к оральной гидратации)для возмещения потерь жидкости и электролитов при диарее. Также в качестве симптоматических средств в ходе всего лечения могут использоваться сорбенты (например, энтеродез, энтерос-гель, смекта и др.), лоперамид.

При выраженной патологии со стороны ЖКТ, начиная с иНЯ 3 ст., рекомендуется добавление антимикробных препаратов (например, сульфафалазин или месалазин (в гранулах) внутрь 500-1000 мг 4 раза в сутки) и антибиотиков(ципрофлоксацин 500мг 2 раза в день внутрь или ванкомицин 500мг 4 р/сут. внутрь или в/в для профилактики и борьбы с опортунистическими инфекциями.

Антимикробные препараты при этом несколько подавляют выработку TNF, что делает их важной частью патогенетической терапии иНЯ

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 1 мг/ кг/сут. внутрь, а при неэффективности в течение 72 ч — 2 мг/кг/сут. (по преднизолону) парэнтерально. При отсутствии эффекта в течении 3-5 дней показано добавление к терапии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг 1 раз в 2 нед. (повторное введение только при наличии клинического эффекта и возникновении рецидива иНЯ со стороны ЖКТ).

При наличии пер-форации кишечника или сепсиса приём инфликсимаба противопоказан. Приём ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. в это время продолжается с последующим медленным титрованием дозы вниз.

Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. Необходимо отметить, что в случае развития иНЯ со стороны ЖКТ 3-4 ст. любой иммуно-терапевтический препарат, вызвавший данное иНЯ, должен быть полностью отменён. Алгоритм лечения иНЯ с поражением ЖКТ представлен в табл. 9.

Таблица 9. Алгоритм терапии иНЯ с поражением ЖКТ



1 При улучшении на фоне симптоматической терапии до 1 ст. возможно возобновление
лечения иммуноонкологическим препаратом.

2 Диета указана в разделе 4.2.

‘Дозы по преднизолону.

4При возникновении иНЯ на фоне терапии ИФН возможно возобновление терапии с редукцией доз препаратов на 33% от исходной при первом эпизоде и на 66% при втором. При сохраняющихся повторных эпизодах иНЯ или при медленном ответе на проводимую терапию — постоянная отмена терапии.

3.2.4. Терапия иНЯ со стороны лёгких (пульмонит)

Перед началом терапии по указанному алгоритму должна быть полностью исключена инфекционная природа наблюдаемого НЯ.

При лечении иНЯ с поражением лёгких в качестве симптоматической терапии используются антигистаминные препараты любого поколения, бронхолитики, антибиотики широкого спектра, кислородотерапия.

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 2 мг/ кг/сут. внутрь, а при неэффективности в течение 72 ч — 4 мг/кг/сут. (по преднизолону) парэнтерально. При отсутствии эффекта в течении 48 ч. показано добавление к терапии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг однократно. Приём ГКС в дозе 4 мг/кг/сут. в это время продолжается с последующим медленным титрованием дозы вниз.

Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 2 мес. Необходимо отметить, что в случае развития иНЯ со стороны лёгких 3-4 ст. любой иммунотерапевтический препарат, вызвавший данное иНЯ, должен быть полностью отменён.

При кратковременном иНЯ 1-2 ст. (менее 3 дней) возможно возобновление терапии.

Алгоритм лечения иНЯ с поражением лёгких представлен в табл. 10.

Таблица 10. Алгоритм терапии иНЯ с поражением лёгких



1 При улучшении на фоне симптоматической терапии до 1 ст. в течение 3 дней возможно возобновление лечения иммуноонкологическим препаратом. Если нет — полная отмена терапии.

2Дозы по преднизолону.

3.2.5. Терапия иНЯ с вовлечением эндокринной системы

Перед началом использования данного алгоритма необходимо полностью исключить другие причины выявленных состояний.

При лечении иНЯ с вовлечением эндокринной системы в качестве симптоматической терапии используются соответствующая гормонозаместительнаятерапия (при гипотиреозе — левотироксин, при гипертиреозе — тиамазол, пропилтиоурацил, при сахарном диабете — инсулин (обязательно — при первом типе СД) или пероральные сахароснижающие препараты). Дозы определяются эндокринологом на основе рекомендаций по лечению соответствующего состояния.

Также, в случае гипергликемии, назначается диета. В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 1 мг/кг/сут. внутрь, а при неэффективности в течение 72 ч — 2 мг/кг/сут. (по преднизолону) парэнтерально. Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. При подозрении на острую недостаточность коры надпочечника (тяжёлая дегидратация, гипотензия, шок) необходимо приостановить лечение, исключить возможность наличия сепсиса (прокальцитониновый тест, СРБ, определение уровня лактата крови, клинический анализ крови, посевы крови, мочи), получить консультацию эндокринолога, оценить уровень необходимых гормонов (см. выше), калия,натрия и глюкозы. Следует начать симптоматическую инфузионную терапию.

Если диагноз острой надпочечниковой недостаточности подтверждается, то лечение иммунотерапевтическим препаратом полностью прекращается.

В этом случае проводится терапия ГКС с определённой минералокортикоидной активностью (в частности, гидрокортизоном) внутривенно в высокой«стрессовой дозе», не менее — в зависимости от ситуации — 200-400 мг/сут.

При купировании симптомов острой надпочечниковой недостаточности далее (под контролем уровня АКТГ, кортизола, натрия и калия) проводится терапия как при соответствующей симптоматической эндокринопатии с постепенным переходом на приём ГКС внутрь и добавлением при необходимости минера-локортикоидов (кортинеф). Алгоритм лечения иНЯ со стороны эндокринной системы представлен в общем виде в табл. 11, но следует учитывать, что он должен быть скорректирован с учётом варианта эндокринопатии.

Таблица 11. Алгоритм терапии иНЯ с поражением эндокринной системы (за исключением острой надпочечниковой недостаточности)



1 При гипо- или гипертиреозе, развитии сахарного диабета терапия может быть продолжена.

2 Терапия должна быть приостановлена до купирования иНЯ до 1 ст.

3 Диета №9 по Певзнеру, см. приложение 1, раздел 4.3

4 При гипотиреозе — левотироксин, при гипертиреозе — тиамазол, пропилтиоурацил.

Дозы определяются эндокринологом на основе рекомендаций по лечению соответствующего состояния.При СД 1 типа — инсулин; при СД 2 типа — инсулин и/или пероральные антидиабетические препараты. При несахарном мочеизнурении (диабете) — минирин (десмопрессин) или аналоги. Вся указанная терапия согласовывается с эндокринологом.

При подозрении на диабетический кетоацидоз (который значительно чаще обнаруживается при СД 1 типа) отмечаются: достаточно быстрое развитие; учащённое дыхание, жажда; тошнота, рвота; могут быть боли в животе, част запах ацетона. В лечении: использование инсулина, достаточная гидратация, коррекция рН.

5Дозы по преднизолону. ГКС при сахарном диабете: осторожность при подборе доз; обсуждение с эндокринологом).

3.2.6. Терапия синдрома выброса цитокинов

Перед использованием данного алгоритма необходимо полностью исключить наличие сепсиса у больного.

При лечении синдрома выброса цитокинов основу симптоматической терапии составляют НПВС, инфузионная терапия (для поддержания объёма циркулирующей крови) и вазопрессоры. Также к симптоматической терапии
могут быть добавлены любые средства, направленные на восстановление вторично нарушенных функций внутренних органов.

В качестве иммуносупрессивной терапии используются системные ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. (по преднизолону) в/в и тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг.

Приём ГКС при данном иНЯ краткий и заканчивается сразу после купирования иНЯ (возможно постепенна, но относительно быстрая отмена).

Назначение иммуносупрессивной терапии используется только при неэффективности симптоматической терапии или выраженной степени иНЯ. Критериями неэффективности симптоматической терапии являются нестабильность жизненно важных функций, требующая усиления терапии или не поддающаяся быстрому контролю при инициации соответствующей ступени лечения.

При 2 ст. нежелательного явления, ввиду умеренности симптомов, можно ожидать эффект проводимой терапии в течение 24 ч. При любом ухудшении состояния или при невозможности полностью контролировать синдром в течение 24 ч. необходимо переходить к следующей ступени. При 3 ст., в случае быстрого ответа на ГКС, можно отложить введение тоцилизумаба. При отсутствии быстрого ответа на терапию ГКС (в течение 2 ч.) необходимо интенсифицировать лечение и добавить к терапии тоцилизумаб 8 мг/кг в/в 1 ч.

Необходимо отметить, что в случае развития синдрома выброса цитокинов 3 ст. (или 2 ст. у больных с значительной сопутствующей патологией) введение вызвавшего синдром иммунотерапевтического средства должно быть прервано. После купирования нежелательного явления терапия может быть возобновлена в прежних (высокие дозы цитокинов, МИС, ВИО) или редуцированных (низкие и средние дозы цитокинов, для блинатумомаба — 9 мкг/сут) дозах.

При развитии данного иНЯ 4 ст. препарат, вызвавший его, долженытьполностью отменён. Алгоритм лечения синдрома выброса цитокиновпредставлен в табл. 12.

Таблица 12. Алгоритм терапии синдрома выброса цитокинов


1 При улучшении на фоне симптоматической терапии до 1 ст. в течение 3 дней возможно возобновление лечения иммуноонкологическим препаратом. При отсутствии улучшения полная отмена терапии.

2 Дозы по преднизолону.

3.2.7. Особенности терапии редких иНЯ

К редким иНЯ могут быть отнесены синдром повышенной проницаемости капилляров, нефрит, панкреатит, поражение нервной системы, увеит.

При синдроме повышенной проницаемости капилляров необходима немедленная госпитализация, исключение сепсиса и начало терапии ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. (по преднизолону) для предотвращения полиорганной недостаточности.

При панкреатите (подозрении на панкреатит) достаточно контролировать уровень липазы и амилазы. В большинстве случаев, достаточно симптоматической терапии. При отсутствии эффекта необходимо проведение терапии ГКС в дозе 1 мг/кг/сут. (при неэффективности в течение 2-3 дней — 2 мг/кг/сут.) по преднизолону.

При поражении нервной системы (как правило, иНЯ в этой системе характеризуются высокой клинической значимостью и длительностью течения) необходимо прервать проводимую иммунотерапиию, начать лечение ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. с последующей медленной отменой лечения. Возможно дополнительное использование инфузий иммуноглобулина 0,4 г/кг в/в в течение 5 дней и плазмафереза. При недостаточной эффективности ГКС могут быть использованы другие иммуносупрессивные препараты, такие как циклофосфамид, микофенолатамофетил. Лечение неврологических иНЯ необходимо проводить совместно с неврологом с использованием соответствующих рекомендаций.

При выявлении бессимптомного повышения креатинина (что может свидетельствовать о нефрите) необходимо исключить иные причины данногосостояния.

При подтверждении иНЯ показано назначение ГКС в дозе 2 мг/кг (по преднизолону). При неэффективности возможно повышение дозы ГКС до 4 мг/кг.

При развитии увеита 1-2 ст. рекомендована терапия топическими ГКС в каплях, при увеите 3-4 ст. или отсутствии улучшения при более низких степенях токсичности — системные ГКС 1 мг/кг/сут. внутрь, при неэффективности — 2 мг/кг/сут. парентерально (дозы по преднизолону).

Терапию иммунотерапевтическим средством можно продолжать при 1 ст. токсичности, необходимо приостановить до разрешения 2 ст. токсичности и отменить полностью при развитии 3-4 ст. токсичности или невозможности купировать 2 ст. в течение 12 нед.

4. СОСТАВ ДИЕТ, ИСПОЛЬЗУЮЩИХСЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИНЯ (приложение)

4.1. Диета при иммуноопосредованном повреждении печени

Перечень разрешённых и запрещённых продуктов в соответствии со столом № 5 по Певзнеру представлен в табл.13.

Таблица 13. Употребление продуктов при диете № 5 по Певзнеру