Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями.Часть 1

Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) — особый класс нежелательных явлений, возникающих при иммунотерапии злокачественных новообразований.

Иммунотерапия — метод воздействия на иммунную систему с целью получения лечебного эффекта при различных заболеваниях; является одним из наиболее старых методов лечения злокачественных опухолей.

Среди всего разнообразия методов иммунотерапии, существующих сегодня, лишь некоторые сопровождаются выраженными иНЯ, требующими внимания врача и правильной и своевременной коррекции. К препаратам, применение которых сравнительно часто ассоциируется с иНЯ, относятся ингибиторы иммунологических контрольных точек (CTLA-4 и PD-1 /PDL-1), цитокины (ИФН и ИЛ-2, особенно при использовании в высоких дозах), и отдельные моноклональные антитела (блинатумомаб).

Другие методы иммунотерапии в онкологии редко приводят к развитию иНЯ. Профиль безопасности препаратов различных групп существенно различается по частоте, но не по перечню вызываемых ими иНЯ.

Механизмы развития подобных осложнений также весьма схожи между собой, что позволяет рассматривать лечение иНЯ в рамках одних рекомендаций. Под иНЯ понимается побочный эффект, обусловленный избыточной активацией иммунной системы с аутоиммунным поражением нормальных тканей различных органов и систем и не являющийся основной целью иммунотерапии.

Нежелательные явления, которые могут являться иммуноопосредованными, и их симптомы, приведены в табл. 1.

Аутоиммунное поражение может коснуться любого органа и системы, включая неперечисленные в табл. 1. В связи с этим во время современной иммуноонкологической терапии пациент нуждается в постоянном и всестороннем наблюдении для адекватного контроля иНЯ.

Таблица 1. Иммуноопосредованные иНЯ

Многие симптомы могут появляться самостоятельно или в составе какого-либо, синдрома, как правило, характеризующегося более тяжёлым течением.

Некоторые состояния представлены различными терминами (например, синдром выброса цитокинов и синдром повышенной проницаемости капилляров), являются следствием одного типа патологического процесса — массивного выброса провоспалительных цитокинов (таких как ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-11, ИЛ-12, TNF-a, ИФНа). Поскольку в рамках современных клинических исследований чаще сообщается о возникновении отдельных симптомов, а не синдромов, истинную частоту того или иного иНЯ оценить сложно. В связи с этим возможность развития иНЯ рекомендуется предполагать при назначении любого вида иммунотерапии, а также при появлении симптомов, характерных для этой группы НЯ. Оценка степени тяжести иНЯ проводится с помощью универсальной шкалы токсичности CTC AE (текущая версия №4) (табл. 2).

Таблица 2. Принципы оценки степени тяжести иммуноопосредованных нежелательных явлений

1 НЯ не классифицируется с использованием данной степени

2 СКФ рекомендуется рассчитывать по формуле CKD-EPI: СКФ = ax((креатинин крови (мг/дл)/Ь х0,993возраст)с,
где

• переменная а: женщины =144; мужчины = 141;

• переменная b: женщины = 0,7; мужчины = 0,9;

•переменная с: женщины при креатинине крови <0,7 мг/дл = -0,328; креатинин в крови > 0,7 мг/дл = -1,209; мужчины при креатинине в крови <0,7 мг/дл = -0,412; креатинин в крови > 0,7 мг/дл = -1,209;

3 Показания к диализу — см. соответствующие рекомендации (например, ассоциации нефрологов)

2. ДИАГНОСТИКА

Определение риска иНЯ должно быть проведено до начала иммунотерапии.

Во время терапии оценка клинических данных с целью выявления иНЯ должна проводиться при каждом визите пациента, лабораторных данных — каждые 2-4 нед. в зависимости от риска развития того или иного иНЯ.

2.1. Обследование до начала иммунотерапии

Обследование до начала лечения проводится для оценки функции основных органов, которые могут пострадать при развитии иНЯ, а также для выявления имеющихся аутоиммунных процессов. В план обследования входят:

• сбор жалоб и анамнеза: должен быть направлен на выявление иммуноопосредованных заболеваний (иммунодефициты, ревматические аутоиммунные заболевания, аллергические реакции), патологии эндокринной системы (прежде всего, тиреоидной патологии и сахарного диабета, как первого, так и второго типа, а также несахарного мочеизнурения и надпочечниковой недостаточности), сопутствующей патологии ЖКТ (неспецифи-ческий язвенный колит, болезнь Крона и др.), перенесённых инфекционных заболеваний (дизентерия, холера), травм и оперативных вмешательств на органах ЖКТ, патологии печени (вирусные гепатиты, цирроз печени, болезнь Жильбера).

До начала иммунотерапии необходимо выяснить историю кожных заболеваний (псориаз, экзема, атопический дерматит, себорейный дерматит, аллергические реакции по типу крапивницы, наличие синдромов Стивена-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в анамнезе), наличие в анамнезе распространённых грибковых и паразитарных заболеваний кожи и слизистых оболочек.

При распространённых грибковых и паразитарных кожных патологиях специфическая терапия должна быть проведена до начала иммунотерапии. Необходимо также обратить внимание на наличие патологии со стороны органов дыхания (травмы органов грудной клетки, оперативные вмешательства, перенесённые пневмонии, плевриты, идиопатический фиброз лёгких, туберкулёз лёгких, терапия блеомицином или блеомицетином в анамнезе).

Следует с особой тщательностью расспросить пациента о любой сопутствующей терапии (ГКС, иммунодепрессанты), получаемой им до и в процессе иммунотерапии, а также о любых иНЯ, отмечавшихся ранее;

- физикальное обследование;

- клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой;

- биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, ЩФ, амилаза, АСТ, АЛТ, билирубин общий, электролиты (калий, натрий, кальций), креатинин, глюкоза, липаза, мочевина, мочевая кислота, С-реактивный белок;

• эндокринологическое обследование: свТ3, свТ4, ТТГ, АТА, кортизол, глюкоза в плазме крови и моче.

При выявлении отклонений в результатах эндокринологического обследования или симптомов, которые могут
свидетельствовать о нарушениях в эндокринной системе, обязательна консультация эндокринолога. Могут быть использованы следующие лабораторные обследования при выявлении подозрений на нарушения в эндокринной системе: гликозилированный гемоглобин, С-пептид (подозрительным считается снижение менее 3,0 нг/ мл), кетоновые тела в моче, КЩР; при попытке выявления сахарного диабета 1 типа — определение титра антител к глютаматдекарбоксилазе (GAD, или GADA; нормальное значение не выше 1 ЕД/мл). При несахарном мочеизнурении: оценка объёма потребляемой и выделяемой жидкости, удельного веса мочи.

Характер и степень тяжести нарушений в эндокринной системе должны быть установлены до начала иммунотерапии и должна быть проведена их коррекция.

- УЗИ щитовидной железы;

- общий анализ мочи;

- оценка состояния органов грудной клетки;

- ЭКГ;

- ФВЛЖ;

- ФВД;

- SpO2.

По показаниям проводятся дополнительные обследования:

• для женщин детородного возраста — тест на беременность;

• уровень ФСГ и ЛГ (при сохранённом менструальном цикле отмечать его день при взятии крови);

• для мужчин — уровень тестостерона;

• билирубин прямой в сыворотке крови;

• при меланоме обязательным является определение уровня ЛДГ;

• консультация гастроэнтеролога и ЭГДС при наличии хронических патологических процессов в ЖКТ с минимальной активностью или неактивных;

При длительно существующих или впервые выявленных заболеваниях кожи необходима консультация дерматолога на предмет определения этиологии и активности заболевания, выполнение соскобов и посевов с кожи, дерматоскопического исследования.

2.2. Обследование в процессе иммунотерапии

Частота обследований пациентов зависит от характера применяемой иммунотерапии и риска возникновения того или иного нежелательного явления в процессе лечения.

При проведении дискретного лечения (введение препаратов 1 раз в несколько недель либо циклами терапии) обследование рекомендуется перед каждым введением/циклом лечения.

При непрерывном лечении или в процессе терапии мониторинг должен соответствовать риску возникновения НЯ.

Примерная схема наблюдения за пациентами представлена в таблице 3. При выявлении того или иного НЯ наблюдение за больными должно быть интенсифицировано в соответствии с клинической ситуацией.

Таблица 3. Рекомендуемый алгоритм наблюдения в процессе иммунотерапии для диагностики иммуноопосредованного нежелательного явления




1 АД, ЧСС, ЧД, водный баланс.

2 Калий, натрий, кальций.

3 Общий белок, альбумин, ЩФ, амилаза, АСТ, АЛТ, билирубин общий, креатинин, глюкоза, липаза, мочевина, мочевая кислота, С-реактивный белок.

4 1-9 дни 1 цикла и 1-2 дни 2 цикла, далее — по показаниям. При возникновении подозрений на развитие иНЯ — возврат к данной схеме.

5 Для ИФНразовые дозы до 18 млн. МЕв день 3 р/нед. (низкие и средние дозы), применяющиеся амбулаторно; для ИЛ-2 дозы не более 2 мг в сутки.

6 Рекомендации ориентированы на дозы ИФН 20 млн. МЕ/м2 в день.

2.3. Обследования при подозрении на наличие иНЯ

При подозрении на наличие иНЯ необходимо, во-первых, исключить возможные альтернативные причины развития подобного НЯ.

Для подтверждения наличия некоторых иНЯ необходимо проведение ряда дополнительных исследований, направленных на уточнение степени НЯ и его дифференциальную диагностику.

2.3.1. Дополнительные обследования при подозрении на наличие колита

• Консультация гастроэнтеролога

• Посев кала на патогенную кишечную группу

• Определение токсинов (A и B) C. Difficile в стуле

• Копрограмма

• Фекальный кальпротектин

• Колоноскопия.

2.3.2. Дополнительные обследования при подозрении на гипофизит или надпочечниковую недостаточность

• МРТ головного мозга

• Определение уровня ФСГ, ЛГ, тестостерона (у мужчин), ТТГ, кортизола и АКТГ в крови

• Определение уровня калия, натрия, кальция в крови

• Общий анализ мочи (c акцентом на удельный вес и объём, выделяемый за сутки)

• Консультация эндокринолога.

2.3.3. Дополнительные обследования при подозрении на аутоиммунный тиреоидит, гипертиреоз или гипотиреоз, сахарный диабет 1 или 2 типа, несахарный диабет

• Определение свТ3, свТ4, ТТГ, АТА (антитиреоидных антител), глюкозы (см. также табл. 3)

• Консультация эндокринолога.

2.3.4. Дополнительные обследования при подозрении на пульмонит

• КТ грудной клетки

• Оценка сатурации кислорода в крови.

2.3.5. Дополнительные обследования при подозрении на синдром повышенной проницаемости капилляров или синдром выброса цитокинов

• ОпределениеСРБ

• Оценка сатурации кислорода в крови

• Контроль АД, ЧСС, температуры каждые 15-30 мин.

• Контроль водного баланса каждый час

• Контроль электролитов 2-3 раза в день

• Определение ИЛ-6, TNF, интерферона-гамма в крови.

2.3.6. Дополнительные обследования при наличии кожной токсичности

• Оценка состояния слизистых

• Оценка функции печени и почек (АЛТ, АСТ, Билирубин, креатинин, мочевина)

• Определение уровня IgE, триптазы.

2.3.7. Дополнительные обследования при наличии нарушения функции печени

• Определение HBs, HCV

• Определение СМV

• Оценка прямого и непрямого билирубина

• Оценка наличия опухолевых очагов в печени, признаков портальной гипертензии, тромбоза вен печени (КТ с контрастированием, МРТ с контрастированием, УЗИ печени).

2.3.8. Дополнительные обследования при подозрении на аутоиммунный панкреатит

• Амилаза, липаза, УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства.

2.4. Обследование больных с развившимися иНЯ

Частота обследования и интенсивность наблюдения за больными с развившимися иНЯ определяется, прежде всего, тяжестью иНЯ и эффективностью терапии. Вместе с тем, для ряда иНЯ могут быть сформулированы рекомендации по частоте выполнения отдельных обследований.

Характер и интенсивность обследования пациентов при развитии некоторых иНЯ представлены в табл. 4

Таблица 4. Виды и частота рекомендуемого обследования при развитии некоторых иНЯ

Коллектив авторов: Проценко С.А., Антимоник Н.Ю., Берштейн Л.М., Новик А.В, Носов Д.А., Петенко Н.Н., Семенова А.И., Чубенко В.А., Юдин Д.И.