Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии

12.08.2019

Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии

Кардиотоксичность — термин, который включает в себя различные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, вызванные противоопухолевой терапией. Кардиотоксичность может проявляться как во время лечения, так и после его окончания.

Залогом успешной борьбы с проявлениями кардиотоксичности является скоординированная работа онкологов и кардиологов на всех этапах оказания помощи онкологическому больному. Возможные сердечно-сосудистые осложнения противоопухолевой лекарственной терапии представлены в табл. 1.

Таблица 1. Сердечно-сосудистые осложнения противоопухолевой лекарственной терапии

Дисфункция ЛЖ/СН

Артериальная

гипотония

Ишемия миокарда

Нарушения ритма
и проводимости

Синдром Рейно

Инсульт

Заболевания перифе-
рических артерий

Лёгочная артериаль-
ная гипертония

Отёки

н
. о
s с
о. 2

(U щ

|1
^ л

2- ч
2*
s СС

Q. Q.

4» (б
С 2

Антрациклины

Блеомицин

5-фторурацил

Капецитабин

Гемцитабин

Паклитаксел

Дисфункция ЛЖ/СН

1—

Артериальная

гипотония

Ишемия миокарда

Нарушения ритма
и проводимости

1—

Синдром Рейно

Инсульт

Заболевания перифе-
рических артерий

Лёгочная артериаль-
ная гипертония

I—

Отёки

н
. о
S с
о. 3
ш m

4 л

£- ⁴

*0 (0
* 5

5 СТ
О. CL

а» го

С 5Й

Цисплатин

Циклофосфамид

Винкристин

Эверолимус

Темсиролимус

Трастузумаб

Бевацизумаб

Афлиберцепт

Сорафениб

Сунитиниб

Пазопаниб

Акситиниб

Регорафениб

Вандетаниб

Лапатиниб

Иматиниб

Интерферон-альфа

Интерлейкин 2

1. ДИСФУНКЦИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА И СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

1.1. Классификация и факторы риска

Одним из наиболее грозных сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии является систолическая дисфункция ЛЖ, которую условно подразделяют на два основных типа (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика двух типов дисфункции левого желудочка, связанной с противоопухолевой терапией

	Дисфункция левого желудочка
	I типа	II типа
Провоцирующий	Доксорубицин	Трастузумаб
препарат-прототип
Инструментальная	Снижение ФВлж	Снижение ФВлж
диагностика
Время	Обычно после завершения ХТ, чаще всего в тече-	На фоне терапии
возникновения	ние первого года
Морфологические	• вакуолизация	Отсутствуют
изменения в мио-	• некроз
карде	• нарушение расположения мышечных волокон
Зависимость от	Есть	Нет
дозы
Факторы риска	• высокая кумулятивная доза препарата	• предшествующая/одно-
	(>250 мг/м² доксорубицина, >600 мг/м² эпиру-	временная терапия ан-
	бицина);	трациклинами и другими
	• болюсное введение препарата;	противоопухолевыми
	• комбинация с другими кардиотоксичными про-	препаратами
	тивоопухолевыми препаратами (трастузумаб,	• ССЗ (ИБС, кардиомиопа-
	циклофосфамид, паклитаксел и др.);	тия, умеренные/значи-
	• предшествующая/одновременная ЛТ на	мые клапанные пороки)
	область средостения/левую половину грудной	• исходная дисфункция ЛЖ
	клетки;	(ФВлж <55%)
	• ССЗ (ИБС, умеренные/значимые клапанные	• факторы риска ССЗ:
	пороки);	- АГ
	• исходная дисфункция ЛЖ (ФВлж <55%)	- курение
	• факторы риска ССЗ:	- дислипидемия
	- АГ	- сахарный диабет
	- курение	- избыточная масса
	- дислипидемия	тела
	- сахарный диабет	- употребление
	- малоподвижный образ жизни	алкоголя
	• дефицит или избыточная масса тела • почечная недостаточность • возраст>60 лет • женский пол	- возраст >60 лет
Клиническое тече-	Стабилизация возможна, но повреждение миокар-	Высокая вероятность полно-
ние после отмены	да на клеточном уровне необратимо	го восстановления в течение
препарата		ближайших месяцев с хоро- шим отдалённым прогнозом
Возобновление	Высокая вероятность прогрессирования	Относительно безопасно на
терапии	дисфункции ЛЖ	фоне назначения кардио- протективной терапии

1.2. Диагностика

1.2.1. До начала противоопухолевой терапии рекомендовано обследование:

• сбор жалоб с целью выявления симптомов, типичных для СН (одышка, утомляемость, плохая переносимость нагрузок, отёки нижних конечностей, ортопноэ, сердечная астма), анамнеза (сведения о наличии ИБС, АГ и других ССЗ и их факторов риска, семейный анамнез);

• физикальное обследование с измерением офисного АД;

• ЭхоКГ для оценки ФВлж, общей продольной деформации миокарда (GLS) ЛЖ и других показателей структурно-функционального состояния сердца;

• МРТ сердца, равновесная изотопная вентрикулография — по показаниям (при недостаточной информативности ЭхоКГ);

• ЭКГ в 12 отведениях с расчётом QTc;

• биохимический анализ крови с определением липидного спектра, глюкозы, креатинина с расчётом клиренса креатинина и/или СКФ, калия, натрия, АСТ, АЛТ, креатинкиназы,

• сердечные биомаркеры: тропонин I (предпочтительно высокочувствительный) маркёр некроза миокарда, мозговые натрийуретические пептиды (BNP,NT-proBNP) — особенно у больных с высоким риском развития дисфункции ЛЖ/СН.

1.2.2. В процессе терапии

Рекомендованы опрос и физикальное обследование больных перед каждым циклом ХТ с целью выявления симптомов, типичных для СН. Диагностика дисфункции сердца, связанной с противоопухолевой терапией, основана на серийном определении ФВлж. Для мониторинга функции сердца целесообразно использовать тот метод, который применялся при первичной оценке ФВлж (ЭхоКГ, изотопную вентрикулографию или МРТ). Частота обследования зависит от режима противоопухолевой терапии и состояния сердечно-сосудистой системы больного.

Критерием дисфункции сердца, связанной с противоопухолевой терапией, является снижение ФВлж более, чем на 10 единиц от исходной величины, при абсолютном значении ниже 50%. У пациентов высокого риска развития дисфункции ЛЖ/СН рекомендовано определение маркёров субклинического поражения сердца, с высокой точностью предсказывающих последующее снижение ФВлж и развитие СН:

• GLS: клинически значимым является снижение более, чем на 15% от исходной величины;

• тропонина I; тропониновый тест целесообразно проводить до начала и в течение первых трёх суток после каждого цикла ХТ с включением антрациклинов; клинически значимым считается уровень тропонина I,
превышающий верхнюю границу референсных значений, указанных для каждой конкретной лаборатории.

Алгоритм мониторинга при лечении антрациклинами представлен на рис.

1. В случае выявления в процессе терапии антрациклинами снижения ФВлж более, чем на 10 единиц от исходной величины и ниже 50% необходимо приостановить лечение и повторить исследование через 2-3 нед.

Целесообразно подтвердить снижение ФВлж с помощью МРТ, особенно в случаях, когда рассматривается прекращение противоопухолевой терапии из-за развития дисфункции ЛЖ. Решение о тактике дальнейшего лечения принимается совместно онкологом и кардиологом с учётом имеющихся рисков.

Алгоритм мониторинга при лечении трастузумабом представлен на рис. 2.

На фоне применения других препаратов, вызывающих дисфункцию ЛЖ II типа, ЭхоКГ также рекомендовано проводить каждые 3 мес. Алгоритм тактики лечения трастузумабом, основанный на определении ФВлж представлен на рис. 3.

Снижение показателя GLS и/или повышение уровня тропонина I при нормальном значении ФВлж не является поводом для отмены противоопухолевой терапии, но требует более тщательного дальнейшего мониторинга и консультации кардиолога с целью решения вопроса о назначении кардиопротективной терапии для минимизации риска последующего развития систолической дисфункции ЛЖ/СН.

1.3. Профилактика и лечение

1.3.1. Профилактика дисфункции ЛЖ/СН должна проводиться у всех больных высокого риска её развития.

Существуют две основные стратегии профилактики: изменение противоопухолевой терапии с целью снижения её
потенциальной кардиотоксичности и использование кардиопротективных препаратов.

Профилактика может быть первичной и вторичной — по факту появления маркёров субклинического поражения сердца (повышение уровня биомаркеров повреждения миокарда, снижение GLS при отсутствии симптомов сердечной недостаточности).

Возможные меры профилактики включают:

• ограничение кумулятивной дозы антрациклинов в рекомендованных пределах (доксорубицин <360 мг/м², даунорубицин <800 мг/м², эпирубицин <720 мг/м², идарубицин <150 мг/м², митоксантрон <160 мг/м²);

•использование менее кардиотоксичных режимов противоопухолевой терапии (без антрациклинов), если имеются доказательства не меньшей их эффективности;

•использование липосомальной формы доксорубицина (при раке яичников, ВИЧ-ассоциированной саркоме Капоши, при неэффективности по крайней мере одной линии предшествующей терапии, при метастатическом раке молочной железы);

•отказ от одновременного назначения антрациклинов и трастузумаба;

•коррекция модифицируемых факторов риска и лечение имеющихся у больного ССЗ согласно принятым рекомендациям для общей популяции с использованием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл, рамиприл, периндоприл и др.)/блокаторов рецепторов ангиотензина II(кандесартан, телмисартан, валсартан и др.) и/или бета-адреноблокаторов (предпочтительно карведилол, небиволол);

•применение эналаприла в качестве средства вторичной профилактики при повышении уровня тропонина I на фоне терапии антрациклинами;

•дексразоксан (при его доступности) при метастатическом РМЖ, если кумулятивная доза доксорубицина составила более 300 мг/м² или эпирубицина — 540 мг/м², в случае целесообразности продолжения
терапии антрациклинами;

• регулярные аэробные физические нагрузки (3-5 раз в неделю не менее 20 мин.) при терапии антрациклинами.

1.3.2. Лечение

При выявлении дисфункции ЛЖ, соответствующей критериям кардиотоксичности, вопрос о тактике дальнейшего ведения больного решается в зависимости от степени снижения и значения ФВлж, наличия симптомов СН и времени выявления (на фоне проведения или после окончания противоопухолевой терапии). При развитии дисфункции ЛЖ/СН на фоне лечения противоопухолевую терапию следует приостановить.

Пациентам с дисфункцией ЛЖ, даже при отсутствии клинических проявлений, необходимо как можно раньше начинать стандартную терапию СН, предусмотренную клиническими рекомендациями для общей популяции.

Терапия включает диету (ограничение потребления соли, жидкости), режим физической активности с учётом
исходной толерантности к физическим нагрузкам, медикаментозные, электрофизиологические, хирургические, механические методы лечения, а также психологическую реабилитацию. От своевременности назначенного лечения зависит вероятность восстановления (частичного или полного) функции ЛЖ.

Для назначения оптимальной терапии и последующего контроля её эффективности и безопасности необходима консультация кардиолога.

1.4. Алгоритмы ведения больных, получающих противоопухолевую терапию, ассоциирующуюся с развитием дисфункции левого желудочка.

¹ Рассмотреть подтверждение с помощью МРТ.

² При кумулятивной дозе доксорубицина >240 мг/м² — определение ФВлж, GLS, тропонина I перед каждым последующим увеличением дозы на 50 мг/м².

Комментарий: определение ФВлж, GLS, тропонина I, следует проводить до начала ХТ, а также сразу по её завершении и через 6 мес. Дальнейшая частота обследования зависит от клинической ситуации и определяется индивидуально. У больных высокого риска развития дисфункции ЛЖ, связанной с противоопухолевой терапией, предусмотрено ежегодное проведение обследования, включающего ЭхоКГ. При кумулятивной дозе доксорубицина >240мг/м² дополнительное обследование рекомендовано перед каждым последующим повышением дозы на 50мг/м².

Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм мониторинга при лечении антрациклинами

¹ Рассмотреть подтверждение с помощью МРТ.

Комментарий: Определение ФВлж, GLS, тропонина I рекомендовано проводить до начала терапии, каждые 3 мес. на фоне её проведения, а также через 6 мес. по её завершении в случае предшествующего лечения антрациклинами.

Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм мониторинга при лечении трастузумабом.

¹ иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

² ББ — бета-адреноблокаторы.

Комментарий: в случае снижения ФВлж более, чем на 10 единиц от исходной величины и ниже 50% необходимо приостановить терапию трастузумабом и провести повторное исследование через 3 нед. Если ФВлж сохраняется в пределах 40-50%, необходима консультация кардиолога для назначения кардиопротективной терапии.

Возможно продолжение терапии трастузумабом с тщательным контролем ФВлж. При снижении ФВлж менее 40% дальнейшее лечение трастузумабом противопоказано.

Рисунок 3. Рекомендуемый алгоритм тактики лечения трастузумабом, основанный на определении фракции выброса левого желудочка.

2. ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

2.1. Классификация и факторы риска

Ишемические осложнения (стенокардия напряжения и покоя, безболевая ишемия миокарда, ИМ и индуцированные ишемией нарушения ритма сердца) наиболее часто связаны с применением фторпиримидинов (5-фторура-цил, капецитабин, гемцитабин), препаратов платины (цисплатин), таксанов (паклитаксел), анти VEGF терапии (бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб, и др.)(табл. 1).

Препараты различаются по патогенетическим механизмам сосудистой токсичности (вазоспазм, артериальный тромбоз, ускорение атерогенеза) и продолжительности неблагоприятных эффектов (преходящий и долгосрочный типы токсичности), что влияет на выбор тактики ведения больных в процессе и после завершения противоопухолевой терапии.

Факторы риска развития ишемических осложнений

• ИБС (стенокардия, безболевая ишемия, ИМ, коронарная реваскуляризация в анамнезе)

• АГ

• сахарный диабет

• дислипидемия

• курение

• ожирение

• малоподвижный образ жизни

• семейный анамнез раннего развития ИБС

• нарушения мозгового кровообращения в анамнезе

• тромбоэмболия в анамнезе

• синдром Рейнов анамнезе

• сопутствующая или предшествующая ЛТ

• пожилой возраст

2.2.Диагностика

2.2.1. До начала терапии:

• сбор жалоб (выявление клинических симптомов стенокардии) (табл. 3), анамнеза (сведения о наличии ИБС, АГ и других ССЗ и их факторов риска);

• физикальноеобследование;

• ЭКГ в 12 отведениях;

• ЭхоКГ;

• нагрузочные пробы (велоэргометрия, тредмил-тест, стресс-эхокардиография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография с нагрузкой), холтеровское мониторирование ЭКГ для верификации ишемии — по показаниям¹;

• коронароангиография, МСКТ коронарных артерий — по показаниям¹;

• клинический анализ крови;

• биохимический анализ крови с определением общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности, триглицеридов, глюкозы, трансаминаз, креатинкиназы, креатинина и расчётом клиренса креатинина и/или СКФ, калия, натрия.

¹ При наличии болей ангинозного характера, анамнестических указаний на наличие ИБС;

рекомендована консультация кардиолога для определения оптимальной тактики дальнейшего обследования и лечения.

2.2.2. В процессе терапии:

• опрос больного с целью выявления клинических симптомов стенокардии напряжения или покоя (и их эквивалентов);

• ЭКГ в 12 отведениях как минимум перед каждым циклом, а также на фоне терапии у больных с ИБС или при появлении клинических симптомов стенокардии для выявления признаков ишемии миокарда;

• нагрузочные пробы, холтеровское мониторирование ЭКГ для верификации ишемии — по показаниям¹;

• коронароангиография, МСКТ коронарных артерий — по показаниям¹;

Таблица 3. Клиническая классификация болей в грудной клетке

Типичная стенокардия

Соответствует всем трём следующим признакам:

• боль за грудиной, возможно с иррадиацией в левую руку, спину, челюсть
(одышка как эквивалент) длительностью до 5 мин.;

• провокация физической или эмоциональной нагрузкой;

• купирование в покое и/или после приёма нитроглицерина

Атипичная стенокардия

При наличии 2-х из 3-х признаков

Неангинозная боль
в грудной клетке

Соответствует одному из признаков или не соответствует им вообще

2.2.3. Наблюдение после окончания противоопухолевой терапии, связанной с риском развития ИБС

У пациентов, пролеченных препаратами с долгосрочной сосудистой токсичностью (препараты платины, блеомицин, интерферон альфа), пожизненно повышен риск заболевания ИБС. Больным необходимо дать рекомендации по изменению образа жизни и коррекции модифицируемых факторов риска ССЗ (повышение физической активности, отказ от курения, здоровое питание, контроль АД). Рекомендуется ежегодное кардиологическое обследование, включающее:

• опрос для выявления кардиальных симптомов,

• физикальное исследование,

• ЭКГ,

• нагрузочные тесты (по показаниям),

• исследование лодыжечно-плечевого индекса,

• Ультразвуковое исследование магистральных артерий головы — раз в 2 года.

¹ При появлении на фоне терапии болей ангинозного характера, усугублении ранее имевшихся симптомов стенокардии или выявлении ЭКГ-признаков безболевой ишемии миокарда необходимо приостановить терапию, рекомендована консультация кардиолога для определения оптимальной тактики дальнейшего обследования и лечения

2.3. Профилактика и лечение

До начала терапии, ассоциирующейся с ишемическими осложнениями, всем больным должны быть даны рекомендации по изменению образа жизни, необходима коррекция модифицируемых факторов риска ССЗ и оптимизация терапии имеющихся ССЗ согласно рекомендациям для общей популяции.

У больных ИБС при отсутствии альтернативной терапии следует избегать продолжительной и высокодозной терапии фторпиримидинами и другими противоопухолевыми препаратами, ассоциирующихся с риском ишемических осложнений.

При предполагаемом высоком риске вазоконстрикции (фторпиримидины, таксаны) возможно профилактическое назначение нитратов и/или антагонистов кальция. Перед началом терапии, ассоциированной с долгосрочной сосудистой токсичностью (препараты платины, блеомицин, интерферон альфа), возможно назначение антиагрегантов, статинов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов кальция.

При развитии ишемии миокарда рекомендовано приостановить терапию, назначить нитраты (нитроглицерин сублингвально или изосорбида динитрат в ингаляциях) при тщательном мониторинге. При планировании дальнейшего лечения препаратом, вызвавшим ишемию миокарда, или сходными препаратами необходима консультация кардиолога, тщательное обследование и коррекция терапии.

В случае документированного вазоспазма (элевация сегмента ST на ЭКГ) возобновление терапии возможно только при отсутствии альтернативы, на фоне назначения профилактической терапии и продолжительного ЭКГ мониторинга в день введения препарата.

Может быть предложен 3-дневный курс нитратов или антагонистов кальция: за сутки до, во время и сутки после введения препарата.

При наличии симптомов и признаков, позволяющих подозревать острый коронарный синдром — ИМ (интенсивная боль за грудиной продолжительностью более 20 мин., сопровождающаяся слабостью, одышкой, кашлем, сердцебиением, обмороком, характерными изменениями ЭКГ), нестабильную стенокардию (впервые возникшая, прогрессирующая стенокардия), показана экстренная госпитализация в специализированное кардиологическое отделение с блоком интенсивной терапии для проведения комплекса диагностических и лечебных мероприятий.

До приезда бригады скорой медицинской помощи показан приём ацетилсалициловой кислоты 500 мг (разжевать), при продолжающемся болевом синдроме — нитроглицерин сублингвально. Следует избегать возобновления
противоопухолевой терапии у больных с развившимся на её фоне ИМ (рис. 4).

Рисунок 4. Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при назначении противоопухолевых препаратов, ассоциирующихся с развитием ИБС.

3. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Артериальная гипертония — наиболее распространённая коморбидная сердечно-сосудистая патология у пациентов со злокачественными новообразованиями. Она может быть обусловлена как самим онкологическим заболеванием(например, рак почки), так и противоопухолевой терапией. Возникновение или дестабилизация ранее контролируемой АГ наиболее часто (у 11-45% больных) наблюдается при применении ингибиторов VEGF (сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб и др.). К АГ могут предрасполагать и другие виды противоопухолевой и сопутствующей терапии: алкилирующие средства (цисплатин, циклофосфамид), стероидные гормоны, НПВС, эритропоэтин.

3.1. Факторы риска повышения артериального давления на фоне анти-VEGF терапии

• АД>140/90 мм рт.ст. до начала терапии

• сахарный диабет

• ССЗ (ишемический инсульт/транзиторная ишемическая атака/кровоизлияние в мозг в анамнезе; ИМ, стенокардия, коронарная реваскуляризация; СН; болезни периферических артерий);

• субклиническое поражение органов-мишеней (гипертрофия ЛЖ; хроническая болезнь почек со снижением СКФ <60 мл/мин//1.73 м², микро-альбуминурия; утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий >0.9 мм, наличие атеросклеротических бляшек).

• факторы риска ССЗ (курение, дислипидемия, ожирение, малоподвижный образ жизни).

3.2. Диагностика

3.2.1. До начала терапии рекомендовано обследование:

• сбор анамнеза (сведения о наличии АГ и других ССЗ, семейный анамнез);

• физикальное обследование с измерением офисного АД;

• внеофисное измерение АД (суточное мониторирование АД, самоконтроль АД) — по показаниям, особенно при подозрении на «гипертонию белого халата»;

• ЭКГ для выявления гипертрофии ЛЖ, аритмий, сопутствующих болезней сердца;

• ЭхоКГ для определения структурно-функционального состояния сердца;

• биохимический анализ крови с определением креатинина и расчётом клиренса креатинина и/или СКФ, калия, натрия, липидного спектра, глюкозы;

• общий анализ мочи;

• тест на микроальбуминурию;

• УЗИ почек, ультразвуковое дуплексное сканирование почечных артерий — по показаниям.

3.2.2. В процессе анти-VEGF терапии

Рекомендован еженедельный мониторинг АД на первом цикле терапии и затем, как минимум, каждые 2-3 нед. во время лечения.

После окончания первого цикла терапии, если АД остаётся на целевом уровне, мониторинг может быть ограничен рутинным офисным измерением или самоконтролем АД в домашних условиях.

Из-за возможных нефротоксических эффектов рекомендовано проводить тест на микроальбуминурию в динамике.

3.3. Профилактика и лечение

До начала терапии необходима коррекция модифицируемых факторов риска ССЗ и оптимизация терапии имеющихся ССЗ. Лечение АГ проводится согласно принятым рекомендациям для общей популяции, однако целесообразно раннее назначение фармакологической терапии.

Цель лечения — снижение краткосрочных рисков, связанных с опосредованными АГ заболеваниями, наряду с сохранением эффективной противоопухолевой терапии.

Задача — достижение и поддержание целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст. и ниже при наличии протеинурии). Рекомендовано изменение образа жизни (изменение режима питания, ограничение употребления поваренной соли, увеличение физической активности, нормализация веса, отказ от курения) и раннее фармакологическое лечение, для назначения/коррекции которого целесообразна консультация кардиолога/терапевта.

В качестве препаратов I линии для лечения АГ, индуцированной анти-VEGF терапией, предлагается использовать ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, фозиноприл и др.), блокаторы рецепторов ангиотензина II (валсартан, лозартан, телмисартан и др.) и дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин, фелодипин).

У пациентов с ИБС или риском развития дисфункции ЛЖ/СН помимо ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента/блокаторов рецепторов ангиотензина II рекомендовано использование бета-адреноблокаторов (пред-
почтительно небиволол, карведилол).

Диуретики не следует использовать в качестве препаратов I линии для лечения АГ, индуцированной анти-VEGF терапией, в связи с повышением риска электролитных нарушений и удлинения интервала QTc. Не рекомендовано совместное назначение недигидропиридиновых антагонистов кальция дилтиазема и верапамила с анти-VEGF препаратами в связи с возможным межлекарственным взаимодействием.

Вопрос об уменьшении дозы или приостановлении противоопухолевой терапии может рассматриваться только при неконтролируемой или осложнённой АГ. При достижении контроля АД терапия должна быть возобновлена
при тщательным мониторинге (рис. 5).

¹ иАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

² БРА- блокаторы рецепторов ангиотензина II

³ ББ — бета-адреноблокаторы

Рисунок 5. Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий на фоне анти-VEGF терапии.

4. НАРУШЕНИЯ РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ СЕРДЦА

Пациенты с онкологическими заболеваниями могут страдать различными нарушениями ритма и проводимости сердца (тахи- и брадиаритмиями), которые могут быть связаны с сопутствующей раку патологией, прямым действием опухоли или токсическим эффектом противоопухолевой терапии. Удлинение интервала QT и сопряжённое с ним жизнеугрожающее нарушение ритма в виде полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»могут быть вызваны назначением различных химиотерапевтических средств (табл. 1), наиболее часто — триоксидом мышьяка, таргетными препаратами (сорафениб, сунитиниб, лапатиниб), а также электролитными расстройствами, сопутствующей медикаментозной терапией и другими предрасполагающими факторами (табл. 4).

Из наджелудочковых тахиаритмий особого внимания заслуживает фибрилляция предсердий, которая сопряжена с высоким риском инсульта и системных тромбоэмболических осложнений, что требует рассмотрения вопроса о назначении антикоагулянтной терапии.

4.1. Факторы риска удлинения интервала QT

Существуют 2 типа факторов риска, представленные в табл. 4.

Таблица 4. Факторы, предрасполагающие к удлинению интервала QT

Модифицируемые

Немодифицируемые

Состояния, вязанные с электролитным дисбалансом:

• рвота

• диарея

• лечение петлевыми диуретиками

• гипокалиемия <3,5 ммоль/л

• гипомагниемия <1,6 мг/дл

• гипокальциемия <8,5 мг/дл

• гипотиреоз

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT:

• антиаритмики

• антибиотики

• противогрибковые

• нейролептики

• антидепрессанты

• противорвотные

• антигистаминные

• указания на случаи внезапной смерти в семье
(скрытый врождённый синдром удлинённого
QT)

• необъяснимые обмороки

• исходно удлинённый интервал QT

• женский пол

• пожилой и старческий возраст

• заболевания сердца

• перенесённый инфаркт миокарда

• почечная недостаточность

• печёночная недостаточность

4.2. Диагностика

4.2.1. До начала лечения

• сбор жалоб(перебои в работе сердца, неритмичное сердцебиение, синкопальные состояния);

• анамнеза (сведения о наличии нарушений ритма сердца и других ССЗ);

• физикальноеобследование;

• ЭКГ в 12 отведениях с определением корригированного интервала QT (QTc) и оценкой факторов, потенциально влияющих на его величину.

Величина QT определяется автоматически (на современных электрокардиографах) или по формуле Базетта (QTc=QT/VRR, сек при ЧСС 60-100 ударов/мин.), по формуле Фредерика (QTc=QT/3VRR, сек при ЧСС <60 и >100 ударов/мин.). Нормальное значение Q^ для мужчин — менее 430 мс, для женщин — менее 450 мс;

• холтеровское мониторирование ЭКГ;

• ЭхоКГ;

• биохимический анализ крови с определением калия, натрия, магния;

• определение тиреоидных гормонов.

4.2.2. В процессе лечения

• Опрос больного с целью выяснения клинических симптомов нарушений ритма сердца;

• ЭКГ в 12 отведениях перед каждым циклом терапии или чаще при необходимости.

В процессе лечения препаратами, способными удлинять интервал QT, следует регистрировать ЭКГ в 12 отведениях с определением QTc: на 7-15 день после начала лечения или изменения дозы, далее — ежемесячно в течение первых 3 мес. и затем — периодически при продолжении лечения.

Еженедельная регистрация ЭКГ рекомендована пациентам, имеющим патологию сердца, удлинённый интервал QT в анамнезе, электролитные расстройства, брадикардию, гипотиреоз, а также получающим сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QT.

При увеличении длительности Q^ >500 мс или более, чем на 60 мс от исходного значения следует временно прекратить противоопухолевое лечение и устранить возможные предрасполагающие факторы (электролитные расстройства, брадикардию) (рис. 6).

Лечение может быть возобновлено в уменьшенной дозе после нормализации величины QTc. При отсутствии альтернативного эффективного лечения для данной конкретной опухоли следует продолжить лечение препаратом, удлинившим QTc, осуществляя более частый мониторинг ЭКГ, вплоть до постоянного с помощью прикроватного или носимого телемонитора.

4.3. Лечение

Лечение нарушений ритма и проводимости сердца проводится согласно рекомендациям для общей популяции, однако должно быть индивидуализировано.

Решение о назначении антиаритмических препаратов или об использовании имплантируемых устройств должно приниматься на основании ожидаемой продолжительности жизни с точки зрения течения онкологического заболевания, риска смерти от сердечной патологии, качества жизни и риска развития осложнений.

4.3.1. В случае возникновения пробежек желудочковой тахикардии типа «пируэт» следует назначить в/в инфузию 10 мл 25% раствора магния сульфата, при тенденции к брадикардии возможно использование учащающей трансвенозной кардиостимуляции или в/в инфузии допамина или добутамина. В случае развития устойчивого пароксизма желудочковой тахикардии «пируэт» проводят электрическую кардиоверсию.

4.3.2. Фибрилляция предсердий и трепетание предсердий.

При возникновении фибрилляции/трепетания предсердий рекомендована консультация кардиолога для назначения/коррекции терапии и последующего контроля её эффективности и безопасности. Решение о выборе тактики контроля ритма или частоты сердечных сокращений должно основываться на выраженности симптомов аритмии и выборе пациента.

Для оценки риска развития инсульта и тромбоэмболических осложнений используется шкала CHA2DS2-VASc.

Наличие >2 баллов является показанием к назначению антикоагулянтов. При наличии 1 балла у мужчин или 1 балла у женщин (если этот фактор не женский пол) возможно назначение антикоагулянтов, если нет высокого риска кровотечений.

Последний определяется по наличию факторов риска (модифицируемых и немодифицируемых) на основании шкал риска кровотечений (HAS-BLED, HEMORR2HAGES, ATRIA, ORBIT, ABC).

Следует учесть, что с одной стороны рак является протромбогенным состоянием, с другой — он может увеличивать риск кровотечений (распад опухоли, аррозия сосуда, снижение числа тромбоцитов и т. п.). В настоящее время в качестве антикоагулянтов могут рассматриваться низкомолекулярные гепарины (в краткосрочной и среднесрочной перспективе), варфарин или новые оральные антикоагулянты (дабигатран, апиксабан и ривароксабан) при уровне тромбоцитов не менее 50,0 *10⁹/л.

Рисунок 6. Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при назначении противоопухолевых препаратов, удлиняющих интервал QT.

Коллектив авторов: Виценя М. В., Агеев Ф.Т., Гиляров М. Ю., Овчинников А. Г., Орлова Р. В., Полтавская М. Г., Сычева Е.А.

Теги: химиотерапия
234567 Начало активности (дата): 12.08.2019 18:46:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова: поддерживающая терапия, химиотерапия, кардиотоксичность, дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма сердца
12354567899

Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии

Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии

Похожие статьи