Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях

05.08.2019

Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях

К патологии костной ткани у онкологических больных относят потерю костной массы на фоне противоопухолевой лекарственной терапии (остеопороз) и метастазы в костях при распространённом опухолевом процессе.

К патологии костной ткани у онкологических больных относят потерю костной массы на фоне противоопухолевой лекарственной терапии (остеопороз) и метастазы в костях при распространённом опухолевом процессе. Метастазы в костях имеют более 1,5 млн. больных со злокачественными опухолями во всем мире, а погибают ежегодно до 500 тыс. человек. Наиболее часто кости поражаются при таких опухолях как рак молочной железы и рак предстательной железы - 75% больных, при немелкоклеточном раке лёгкого - 40% больных, а также при раке щитовидной железы, мочевого пузыря, почки, неходжкинских лимфомах и множественной миеломе.

Поражение костей значительно ухудшает качество жизни онкологических больных и снижает их выживаемость.

Кроме того, лечение больных с метастазами в костях требует существенных экономических затрат.

Условно выделяют несколько типов метастазов в костях:

• остеолитические (преобладает остеолизис);

• остеобластические (характеризуются склеротическими явлениями);

• смешанные (в равной степени присутствует остеолизис и склеротические изменения).

Изучение биопсийного материала показало, что не бывает только остеолитических или остеобластических очагов, поскольку процессы резорбции и восстановления костной ткани идут с разной интенсивностью в обоих типах очагов.

1. ДИАГНОСТИКА

Диагностика метастатического поражения костей осуществляется с помощью остеосцинтиграфии (радиоизотопное сканирование скелета), R-графии, КТ и МРТ.

• Остеосцинтиграфия - рутинный скрининговый метод диагностики метастазов во всем скелете, позволяющий в 59% случаев обнаружить метастазы в костях задолго до появления изменений на рентгенограммах. Данный метод обладает высокой чувствительностью и низкой специфичностью (радиоактивный изотоп технеция Тс^99т является маркёром остеобластической активности и увеличения кровотока). Ложноотрицательные результаты возможны при литических очагах, так как нет субстрата для радиоактивной метки - повышенного притока крови, формирования остеоидов и их повышенной минерализации. Очаги гиперфиксации РФП требуют обязательного подтверждения с помощью R-графии, КТ, МРТ.

• R-графия используется для выявления метастазов в костях (очаги повышенной фиксации радиофармпрепарата) и для оценки эффективности лекарственного лечения. Метод чувствителен при литических и остеобла стических очагах. Отмечено, что около 50% метастазов в костях, подтверждённых данными аутопсии, не определялись на R-граммах.

Причинами ложноотрицательных результатов могут быть применение данного метода
в R-негативной фазе; потеря до 30% минерального состава костной ткани на момент обследования; массивное поражение костного мозга.

• КТ - основной метод в уточняющей диагностике метастазов в кости. Недостатком метода являются лучевая нагрузка на пациента и применение больших доз йодсодержащего контрастного препарата.

• МРТ - уточняющий и высокочувствительный метод выявления R-негативных и минимальных очагов в костях; может быть использован для оценки эффективности лечения. Ограничения при проведении МРТ: наличие у больного конструкций, содержащих металл (кардиостимуляторы, слуховые протезы и стимуляторы, металлические протезы, искусственные клапаны сердца и др.).

Диагностика остеопороза осуществляется при помощи двухуровневой рентгеновской денситометрии.

2. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

2.1. Симптомы

Метастатическое поражение костей может протекать бессимптомно, однако, нередко сопровождается характерными симптомами:

• появление или усиление болевого синдрома;

• патологические переломы, в том числе, компрессионные переломы тел
позвонков;

• компрессия спинного мозга (костными отломками);

• необходимость в проведении паллиативных оперативных вмешательств или лучевой терапии;

• гиперкальциемия.

Эти осложнения приводят к ухудшению качества жизни больных, препятствуют продолжению специфического противоопухолевого лечения и могут негативно сказываться на выживаемости.

2.2.   Лабораторные показатели

Под гиперкальциемией понимают повышение уровня кальция >ВГН, которая составляет 2,6 ммоль/л. Выделяют три степени гиперкальциемии в зависимости от уровня кальция:

• лёгкая: 2,6-3,0 ммоль/л;

• средняя: 3,0-3,38 ммоль/л;

• выраженная: >3,38 ммоль/л.

Гиперкальциемия встречается у онкологических больных при распространённых формах болезни (до 10%); при уровне кальция >3,0-3,2 ммоль/л является жизнеугрожающим состоянием, поскольку может приводить к нарушению функции почек вплоть до почечной недостаточности (полиурия, тошнота/рвота, снижение СКФ, электролитные нарушения, прогрессирующая дегидратация,
вплоть до комы и сердечного коллапса). Такое состояние требует экстренного начала интенсивной инфузионной терапии под контролем общего состояния, уровня электролитов в сыворотке крови и диуреза. Основные принципы лечения гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях заключаются в регидратации, которая способствует выведению кальция с мочой, назначении ГКС и антирезорбтивной терапии различными ОМА (бисфосфонаты, деносумаб, кальцитонин).

2.3.   Остеопороз

Остеопороз - системное прогрессирующее метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани, нарушением микроархитектоники, повышением хрупкости костей и, как следствие, нарастающим риском переломов. Факторами риска являются возраст >65 лет, малотравматичные переломы в анамнезе, приём ГКС, курение и др. У онкологических больных возникновению и развитию остеопороза может способствовать противоопухолевая терапия, снижающая уровень половых гормонов в крови: овариальная супрессия (независимо от способа достижения), особенно ранняя и необратимая менопауза, а также длительный приём ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной ГТ при раке молочной железы, при раке предстательной железы - гормондепривационная терапия.

Для профилактики и лечения остеопороза и связанных с ним осложнений также применяются ОМА (бисфосфонаты, деносумаб).

3. ЛЕЧЕНИЕ

Применение ОМА, наряду со специфической противоопухолевой терапией и другими методами поддерживающей терапии, является частью мультидисциплинарного подхода к лечению онкологических больных, имеющих ту или иную патологию костной системы.

3.1.   Бисфосфонаты

3.1.1. Общая характеристика бисфосфонатов

Бисфосфонаты это аналоги эндогенного пирофосфата костного матрикса, в котором атом кислорода замещён на атом углерода, необходимый для связывания гидроксиапатита. Они действуют на уровне остеокластов, нарушая их метаболизм, адгезию опухолевых клеток к костному матриксу, подавляя их миграцию и инвазию, а также ангиогенез; активируют естественную гибель (апоптоз) остеокластов.

Выделяют два основных класса бисфосфонатов:

•   не содержащие азот (этидроновая кислота, клодроновая кислота);

•   азотсодержащие бисфосфонаты (алендроновая, ибандроновая, памидроновая, золедроновая кислоты)

Существуют лекарственные формы бисфосфонатов для в/в введения и для приёма внутрь. При метастазах рака молочной железы в костях было доказано преимущество парентеральных лекарственных форм золедроновой, памидроновой и ибандроновой кислоты по сравнению с пероральными препаратами в отношении снижения риска скелетных осложнений.

К основным побочным реакциям в/в лекарственных форм относятся острые реакции (гриппоподобный синдром, артралгия или миалгия) и отсроченные осложнения (гипокальциемия, гипофосфатемия).

Почечная недостаточность, которая зачастую зависит от дозы и длительности введения препаратов, может быть как острой, так и хронической. Одно из серьёзных осложнений азотсодержащих бисфосфонатов — остеонекроз нижней челюсти, чаще наблюдающийся при лечении золедроновой кислотой и зависящий от её кумулятивной дозы.

Для пероральных препаратов характерна низкая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (0,5-4%), диарея, эзофагит, тошнота.

По данным непрямого сравнения максимальной активностью среди бисфосфонатов обладает золедроновая кислота.

Для снижения частоты побочных реакций перед началом использования бисфосфонатов необходимо определять уровень кальция и креатинина в сыворотке крови, при необходимости применять гидратацию (500-1000 мл 0,9%раствора NaCl) перед введением препарата.

Требуется также консультация стоматолога и санация полости рта.

В настоящее время бисфосфонаты входят в стандарт лекарственного лечения метастазов в костях и остеопороза, а также гиперкальциемии при различных злокачественных опухолях. Показаниями для назначения бисфосфонатов являются:

• остеолитические, остеобластические и смешанные метастазы в костях;

• гиперкальциемия;

• миеломная болезнь;

• профилактика и лечение постменопаузального и лекарственного остеопороза (в т.ч. у больных раком молочной железы, получающих адъювантную ГТ ингибиторами ароматазы).

Противопоказания (общие для бисфосфонатов):

• повышенная чувствительность к препарату;

• одновременный приём других ОМА (бисфосфонатов, деносумаба);

• выраженное нарушение функции почек: при клиренсе креатинина <30мл/мин.эти препараты не вводятся;

• беременность, кормление грудью.

При использовании любого из ОМА необходимо обеспечить ежедневный приём кальция 1200-1500 мг внутрь и витамина D 400-800 Ед.

3.1.2. Рекомендации по использованию различных бисфосфонатов

3.1.2.1.    Клодроновая кислота

• Капсулы по 400 мг

• Таблетки по 400 мг и 800 мг.

• Ампулы 5 мл/300 мг.

При метастазах в костях стандартная суточная доза составляет 1600 мг; эту дозу следует принимать однократно утром натощак.

Необходим адекватный приём жидкости (1 стакан).

Препарат принимается от нескольких месяцев до нескольких лет (два и более года). У больных без гиперкальциемии доза определяется индивидуально; использовать суточную дозу свыше 3200 мг не рекомендуется, дозу 3200 мг на два приёма. При гиперкальциемии препарат вводят по 300 мг в/в капельно в течение 2 ч ежедневно (не более 7 дней подряд) или по 1500 мг в/в капельно в течение 4 ч.

3.1.2.2. Ибандроновая кислота

• Таблетки по 50 мг, 150 мг

• Флаконы по 2 мл/2 мг и 6 мл/6 мг (1 мг в 1 мл).

Способ применения и дозы: в/в капельно, внутрь.

Ибандроновую кислоту в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий обычно применяют в условиях стационара и вводят в/в капельно в течение 1-2 ч после предварительного разведения в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

При метастатическом поражении костей применяют 6 мг ибандроновой кислоты в/в капельно в течение не менее 15 мин. один раз в 3-4 нед. При приёме ибандроновой кислоты внутрь рекомендуемая доза - 50 мг один раз в сутки ежедневно. Таблетки принимают не менее, чем за 30 мин до первого в этот день приёма пищи или жидкости (кроме чистой воды) или других лекарственных средств.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом (180-240 мл) чистой воды в положении сидя или стоя и не ложиться в течение 60 мин. после приёма.

При гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями, ибандроновую кислоту применяют только в виде 1-2-часовых в/в инфузий.

Лечение начинают после адекватной гидратации (до 1000 мл 0,9% раствора NaCl).

Доза препарата зависит от степени тяжести гиперкальциемии.

При тяжёлой гиперкальциемии (>3 ммоль/л) однократно вводят 4 мг ибандроновой кислоты.

Больным с умеренной гиперкальциемией (<3 ммоль/л) - 2 мг.

3.1.2.3.Памидроновая кислота

• Флаконы по 15 и 30 мг в комплекте с растворителем.

Памидроновую кислоту вводят только в/в капельно, медленно. Длительность инфузии - 2 ч.

При метастазах злокачественных опухолей в костях (преимущественно остеолитического характера) и миеломной болезни препарат вводят по 90 мг каждые 4 нед. Для приготовления инфузионного раствора сухое вещество предварительно растворяют в воде для инъекций (30 мг - в 10 мл), затем разбавляют в 1000 мл 0,9% раствора NaCl или 5% раствора декстрозы при
лечении гиперкальциемии и в 500 мл - в остальных случаях. Для разведения нельзя применять растворы, содержащие кальций. При назначении пациентам с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-40 мл/мин.) скорость инфузии не должна превышать 20 мг/ч.

3.1.2.4.Золедроновая кислота

• Концентрат для приготовления раствора для инфузий 4 мг/5 мл.

При метастазах в костях рекомендуемая доза золедроновой кислоты - 4 мг.

Содержимое флакона разводят в 100 мл не содержащего кальций раствора для инфузий ( (0,9% раствор NaCl или 5% раствор глюкозы (декстрозы)). Препарат вводят в/в капельно; длительность инфузии составляет не менее 15 мин.

Кратность назначения - каждые 4 нед.

После 9-12 мес. ежемесячного применения золедроновой кислоты в дозе 4 мг, возможно дальнейшее назначение её 1 раз в 3 мес. в прежней дозе 4 мг.

При гиперкальциемии, обусловленной метастазами в костях, рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде однократной в/в инфузии в течение не менее 15 мин.

С целью профилактики и лечения остеопороза золедроновая кислота назначается в дозе 4 мг в/в 1 раз в 6 мес.

В процессе лечения золедроновой кислотой требуется контроль биохимических показателей (кальция, фосфатов, магния). Чётких рекомендаций по частоте мониторинга не существует. При повторном назначении золедроновой кислоты перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке.

Пациентам с незначительными или умеренными нарушениями функции почек требуется коррекция дозы (табл. 1), адекватная гидратация (до 500мл 0,9% раствора NaCl) либо перевод на терапию деносумабом.

Таблица 1. Рекомендуемый алгоритм коррекции дозы золедроновой кислоты в зависимости от клиренса креатинина

Значение клиренса креатинина, мл/мин.	Рекомендуемая доза золедроновой кислоты
>60	4 мг (5 мл концентрата)
50-60	3,5 мг (4,4 мл концентрата)
40-49	3,3 мг (4,1 мл концентрата)
30-39	3,0 мг (3,8 мл концентрата)

3.2.   Деносумаб

Деносумаб - полностью человеческое МКА; обладает высокой аффинностью и специфичностью к человеческому RANK-лиганду, основному медиатору процесса костной деструкции. Деносумаб является аналогом естественного белка остеопротегерина, подавляет процесс созревания, функционирования и выживания остеокластов и тормозит процесс резорбции кости.

Деносумаб «работает» во внеклеточном пространстве и не включается в костный матрикс подобно бисфосфонатам, поэтому отмена терапии ведёт к быстрому прекращению его антирезорбтивного действия. Для деносумаба характерны быстрая абсорбция, отсутствие нейтрализующих антител к препарату. Период полувыведении составляет 30-46 дней. Деносумаб снижает риск развития костных осложнений на 17% при всех типах опухолей, значимо уменьшает болевой синдром.

Деносумаб вводится п/к; существуют два дозовых режима введения препарата:

• при метастазах в костях: 120 мг п/к 1 раз в 4 нед.;

• с целью профилактики и лечения остеопороза: 60 мг п/к 1 раз в 6 мес.

Противопоказаниями к использованию деносумаба являются повышенная чувствительность к препарату, тяжёлая не леченная гипокальциемия, беременность и кормление грудью, возраст до 18 лет.

У пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции режима дозирования препарата. Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <30 мл/мин. или находящиеся на диализе) подвержены большему риску развития гипокальциемии, в связи с чем необходим мониторинг концентрации кальция перед каждым введением. Деносумаб в первую
очередь следует назначать пациентам в следующих клинических ситуациях:

• нарушение функции почек;

• болевой синдром;

• множественные метастазы (>2 очагов);

• преимущественное поражение осевого скелета (позвоночник, кости таза);

• угроза патологического перелома;

• отсутствие венозного доступа.

Смена терапии бисфосфонатами на терапию деносумабом целесообразна в следующих клинических ситуациях:

• невозможность продолжения терапии бисфосфонатами из-за нарушения функции почек;

• неэффективность терапии бисфосфонатами (возникновение множественных новых метастазов в костях, усугубление болевого синдрома и др.);

• невозможность в/в инфузий.

3.3.Общие принципы применения остеомодифицирующих агентов

• Назначение ОМА в отсутствие R-логического подтверждения метастазов в костях (только на основании данных сканирования) не рекомендуется.

• Применение ОМА с целью купирования болевого синдрома должно начинаться как можно раньше и может сочетаться с одновременным использованием ЛТ, НПВС, опиоидных и неопиоидных анальгетиков, ГКС.

• Биохимические маркёры костного метаболизма не рекомендуется использовать в повседневной клинической практике для мониторинга эффективности лечения.

• Оптимальная продолжительность лечения ОМА окончательно не определена. Считается, что оно должно продолжаться до появления клинически значимых осложнений терапии или существенного ухудшения состояния вследствие прогрессирования болезни. Прогрессирование метастатического процесса в костях не является показанием к отмене ОМА.

• В связи с возможностью развития на фоне лечения ОМА остеонекроза нижней челюсти (частота данного осложнения не превышает 1-2%) перед началом лечения рекомендуется профилактический осмотр стоматолога, санация полости рта.

• С целью профилактики и лечения остеопороза у больных ранним раком молочной железы, получающих адъювантную терапию ингибиторами ароматазы, рекомендуются следующие режимы использования ОМА:

- деносумаб 60 мг п/к 1 раз в 6 мес.;

-золедроновая кислота 4 мг в/в1 раз в 6 мес.

Основой успешного лечения метастазов злокачественных опухолей в костях является эффективная противоопухолевая лекарственная терапия (химио-, гормоно- или таргетная терапия) в комбинации с хирургическими и/или лучевыми методами. ОМА являются средством поддерживающей терапии и должны назначаться в дополнение

3.3.1. Основные принципы применения ОМА при метастатическом поражении костей

Основные режимы указаны в табл. 2.

Таблица 2. Рекомендуемые режимы применения остеомодифицирующих агентовпри костных метастазах солидных опухолей

Препарат	Режим введения
Деносумаб	120 мг п/к каждые 4 нед.
Золедроновая кислота	4 мг в/в в течение 15 мин. каждые 4 нед.
Памидроновая кислота	90 мг в/в в течение 2-4 часов каждые 4 нед.
Ибандроновая кислота	6 мг в/в в течение 1-2 часов каждые 4 нед.
Клодроновая кислота (при остеолити- ческих очагах)	1500 в/в в течение 4 часов каждые 4 нед.

Теги: терапия
234567 Начало активности (дата): 05.08.2019 13:34:00
234567 Кем создан (ID): 989
234567 Ключевые слова:  поддерживающая терапия, метастазы в костях, бисфосфонаты, деносумаб
12354567899