Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей: современное состояние проблемы

14.03.2017

Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей: современное состояние проблемы

Казанский медицинский журнал, 2017. Выпуск 1, Страницы 91-95
Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей: современное состояние проблемы

Спевак Елена Михайловна1, Цымбал Андрей Николаевич2

1Ставропольский государственный медицинский университет, г. Ставрополь, Россия
2Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр, г. Ставрополь, Россия

Адрес для переписки: Спевак Елена Михайловна, cymbal.elena @mai.ru

Аннотация

В статье представлен обзор литературы по современному состоянию проблемы бисфосфонатных остеонекрозов челюстей. В России и за рубежом появляются многочисленные сообщения об атипичном поражении челюстных костей, связанном с приёмом препаратов на основе фосфора или аналогов его соединений, в частности бисфосфонатов. Эта проблема актуальна: если раньше осложнения бисфосфонатотерапии были ограничены единичными клиническими наблюдениями, то теперь их частота, по сведениям разных авторов, достигает 8–27%. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей характеризуется уникальными этиопатогенетическими, клиническими и диагностическими особенностями, отличающими его от других воспалительных, дистрофических, а также ятрогенных заболеваний орофациальной области, поэтому целесообразно его обособление в самостоятельную нозологию, требующую комплексного изучения. Согласно современным данным, бисфосфонатный остеонекроз челюстей — осложнение антирезорбтивной терапии, характеризующееся омертвением и оголением участка кости, которое сохраняется более 8 нед, с последующим прогрессированием процесса, при условии отсутствия лучевой терапии на область головы в анамнезе. Бисфосфонаты относятся к антирезорбтивным веществам, являются мощными ингибиторами разрушения костной ткани, повсеместно применяются для лечения метастатического поражения костей скелета, множественной миеломы, гиперкальциемии у онкологических больных. Однако развитие осложнения в виде остеонекроза челюстей значительно снижает положительный эффект терапии и крайне тягостно переносится пациентами. Сопутствующие остеонекрозу гнойно-воспалительные процессы околочелюстных тканей, появление стойких свищевых ходов на коже и в полости рта, риск возникновения патологического перелома челюсти ухудшают качество жизни пациентов. Приведённый в статье анализ известных на сегодня данных о бисфосфонатных остеонекрозах челюстей должен привлечь внимание стоматологов-хирургов, челюстно-лицевых хирургов, эндокринологов, онкологов к этой проблеме.

Бисфосфонатный остеонекроз челюстей (БОНЧ) — осложнение антирезорбтивной терапии, характеризующееся омертвением и оголением участка кости, которое сохраняется более 8 нед, с последующим прогрессированием процесса, при условии отсутствия проведения лучевой терапии на область головы в анамнезе [31].

В литературе данная патология впервые описана R.E. Marx в 2003 г. [23]. С этого времени появляются данные об атипичном поражении челюстных костей у пациентов, принимающих бисфосфонаты, с частотой от 8 до 27% [18, 27, 28, 33].

Бисфосфонаты (БФ) — класс препаратов, предотвращающих потерю костной массы, используемых в онкологии для лечения костных метастазов, миеломы, а также вторичной гиперкальциемии у больных со злокачественными новообразованиями. Их применяют также при остеопорозе, болезни Педжета, педиатрическом несовершенном остеогенезе и других болезнях, вызывающих хрупкость костей [36].

БФ — мощные ингибиторы костной резорбции, аналоги пирофосфата, отличающиеся от него центральным атомом углерода вместо атома кислорода (Р–С–Р- вместо Р–О–Р-связи) [7]. Классификация БФ на основе замещения азота в боковой цепи в настоящее время наиболее распространена [1].

Виды БФ:

1) незамещённые БФ (клодроновая кислота, этидронат натрия, тилудронат динатрия);
2) аминобисфосфонаты:
2.1) с одним атомом азота (памидроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота);
2.2) с азотсодержащими основными гетероциклическими соединениями (ризедроновая кислота, золедроновая кислота).
БФ проникают в костную ткань, концентрируются вокруг остеокластов, создавая при этом высокую концентрацию в лакунах резорбции, связываются с минеральным матриксом кости. Миграция остеокластов замедляется, а их резорбтивная способность снижается. Также БФ вызывают апоптоз остеокластов в зоне костной резорбции [35].

Особую группу больных, которым показана антирезорбтивная терапия, представляют онкологические пациенты с выявленными костными метастазами. На фоне приёма БФ количество метастазов снижается, повышается прочность костной ткани, уходит болевой синдром, уменьшается риск патологических переломов, снижается уровень гиперкальциемии [3]. Однако возникновение осложнения в виде БОНЧ значительно снижает положительный эффект терапии и крайне тягостно переносится пациентами.

В основе патогенеза заболевания, по сообщениям ряда авторов, лежат подавление БФ дифференцировки остеокластов из моноцитов, увеличенный апоптоз остеокластов, стимуляция остеокласт-подавляющего фактора и снижение активности остеокласта, а также антиангиогенные свойства фосфора [24]. В результате возникает глубокая супрессия метаболизма костной ткани, что может привести к её омертвению и значительно, а порой и необратимо сокращает шансы на восстановление. Таким образом, за счёт повышения прочности кость теряет способность к регенерации. Однако большинство авторов сходятся во мнении, что пусковым механизмом процесса является также инфицирование кости микрофлорой рта при малейшей травме (Marx R.E., 2003; Calvo de Mora J., 2006; Ruggiero S.L., 2014) [13, 24, 31]. Наиболее часто это происходит при удалении зубов и хирургических вмешательствах во рту [21], повреждении слизистой оболочки нерационально изготовленными съёмными протезами и искусственными коронками [20], оголением кости в результате заболеваний пародонта [22].

На данный момент наиболее распространена классификация БОНЧ, предложенная Американской ассоциацией хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 2009):

0-я стадия — возможно отсутствие обнажения некротизированной кости при наличии таких неспецифических симптомов, как зубная боль без одонтогенной причины; ноющая боль в области нижней челюсти, иногда иррадиирующая в область височно-нижнечелюстного сустава; боль в области верхнечелюстной пазухи, которая может быть связана с воспалением и истончением её стенки; подвижность зубов с интактным пародонтом; свищевые ходы, не имеющие одонтогенной причины;
1-я стадия — обнажение участка некротизированной кости без признаков воспаления и боли;
2-я стадия — обнажение участка некротизированной кости, сопровождающееся болью и явлениями воспаления;
3-я стадия — обнажение участка некротизированной кости с признаками воспаления, а также один признак или более из следующих: обнажение альвеолярной кости, наличие патологического перелома, свищевой ход на коже, наличие ороантрального или ороназального сообщения.

В описании типичной картины БОНЧ авторы сходятся в том, что чаще всего единым достоверным клиническим признаком бывает наличие во рту незаживающего некроза слизистой оболочки с участком обнажённой кости от желтоватого или зеленоватого до тёмно-коричневого цвета [6]. Нижняя челюсть страдает чаще, чем верхняя, ещё реже встречается сочетанное повреждение челюстей [24].

У одних больных процесс остеонекроза протекает с выраженной воспалительной реакцией, сопровождающейся абсцедированием и формированием внутри- и внеротовых свищевых ходов [5], у других жалобы сводятся только к участку оголённой кости во рту и невозможностью по этой причине протезирования [13]. Особую категорию составляют пациенты, у которых воспалительные процессы, осложняющие остеонекроз, принимают вялотекущую форму с частыми обострениями, не имеющими тенденции к стойкому излечению [6].

Отмечают большую вариабельность рентгенологических признаков поражения челюстей: большая протяжённость, не имеющая чётких границ зон деструкции, многоочаговость с различной локализацией, чередование зон остеосклероза и остеопороза («мыльная пена»), отсутствие демаркационной линии по краям процесса, наличие рентгенологического патологического перелома челюсти, вовлечение в процесс стенок гайморовых пазух, бугров верхней челюсти, крылонёбных отростков основной кости, секвестрация [32]. Не оставляет сомнений необходимость применения у данных пациентов высокотехнологичных методик обследования с минимальной лучевой нагрузкой — магнитно-резонансной томографии, конусно-лучевой компьютерной томографии и ультразвукового исследования [34].

Состояние иммунитета у больных с БОНЧ подвержено влиянию множества факторов. H. Miyazaki в 2012 г. сделал предположение о ведущей роли лейкопении в возникновении БОНЧ у онкологических больных [26]. Возникновение остеонекроза челюстей у них может быть связано с лекарственно-индуцированной иммунной дисфункцией и повышенной сенсибилизацией к микрофлоре рта [19]. Н.А. Заславская в 2014 г отметила при БОНЧ снижение факторов местного и общего иммунитета (как клеточного, так и гуморального звеньев) на фоне химио- и лучевой терапии [2].

В описании гистологической картины операционного материала, полученного по поводу БОНЧ, встречается описание как асептического некроза [2], так и некроза с выраженным воспалительным характером изменений в тканях челюсти за счёт инфильтрации лимфоцитами и гранулоцитами [25]. Типичные гистологические результаты представляют собой картину нежизнеспособной кости с окружающими её колониями бактерий и воспалительным клеточным инфильтратом [9].

В настоящее время можно выделить два основных подхода к лечению БОНЧ: консервативный и хирургический. Консервативная терапия [8] предусматривает, прежде всего, назначение пациентам курсовой антибактериальной, симптоматической терапии, ежедневной обработки очагов поражения костной ткани растворами антисептиков, а также тщательное соблюдение гигиены рта. К хирургическим методам относятся кюретаж лунок удалённых зубов, секвестрэктомия, резекция челюсти, в том числе паллиативное лечение — вскрытие и дренирование гнойных очагов, выполнение иммобилизации при патологических переломах челюстей [12].

Некоторые авторы в комплексном лечении БОНЧ с успехом используют крайневысокочастотнуютерапию [4], озонотерапию [29], эрбиевый лазер [17]. В литературе описаны работы по применению трансплантации костного мозга и стволовых клеток в очаги некроза [14], использованию обогащённой тромбоцитарной плазмы [11] и гипербарической оксигенации [30], добавлению токоферола и пентоксифиллина к стандартной схеме антибиотикотерапии [16], а также терипаратида — рекомбинантного человеческого паратиреоидного гормона [10].

В профилактике данной патологии основной упор сделан на санацию рта и попытку предотвратить необходимость лечения и удаления зубов во время последующего приёма БФ [25].

Неинвазивные биохимические методы диагностики и мониторирования скелетных нарушений, основанные на определении соотношения и интенсивности процессов образования и разрушения костной ткани, в последнее время стали набирать популярность в связи с простотой и доступностью [15]. Преимущественно специфичными и точными являются маркёры, определяемые в сыворотке крови больного натощак [9]. Остеокальцин, аминотерминальный пропептид проколлагена I типа, костно-специфическая щелочная фосфатаза относятся к одним из наиболее доступных и распространённых показателей костеобразования, а С-концевой телопептид — β CrossLaps (CTX) и тартрат-резистентная кислая фосфатаза — к маркёрам костной резорбции.

В вопросах клиники, диагностики и лечения БОНЧ остаётся много неясного, а с увеличением онкологической заболеваемости можно утверждать, что количество пациентов с подобной патологией будет расти. На настоящий момент не разработаны эффективные меры профилактики и прогнозирования клинического течения БОНЧ. Не утверждены нормативная база и алгоритм совместного ведения пациентов врачами различных специальностей, а также весьма слабо действует преемственность между онкологами, эндокринологами и стоматологами, в результате чего возникает ситуация, когда пациент ставится перед фактом уже развившегося осложнения. Не утверждено единой эффективной методики лечения, потому что многое в вопросах патогенеза остеонекроза до сих пор остаётся неясным.

В целом, несмотря на большее количество сообщений об отдельных аспектах патогенеза, клиники, диагностики, лечения и профилактики БОНЧ и огромный пройденный путь исследований, это заболевание для учёных и клиницистов остаётся на сегодняшний день актуальнейшей проблемой и требует дальнейшего изучения.