Биодеградация и коррозия биоматериалов

Биодеградация свойств биоматериала в конечном счете приводит к снижению его биомеханических характеристик. Разрушение полимерных материалов и гидроксиапатита (ГА) происходит за счет растворения, биодеградации с участием клеток, метаболитов и специфических ферментов (протеазы, гидролазы, эластазы, коллагеназы и др.) (Thull, 1994). 

Кроме того, существенный вклад в этот процесс принадлежит реакциям окисления и восстановления, которые дезинтегрируют ковалентные связи, образуя свободные радикалы, принимающие участие во вторичных реакциях. Для полимеров, содержащих в своем составе гетероатомы, связанные эфирными или амидными связями, деградация идет за счет деполимеризации свободными радикалами и изменением поликонденсации (Thull, 1982). Следует подчеркнуть, что восприимчивость к разрушению характерна для всех полимеров, содержащих восприимчивые к гидролизу нестабильные группы. 

Так, при имплантации различных образцов полиуретана под кожу крыс, во всех пробах через шесть месяцев наблюдалось снижение массы. Интересно, что все трещины образовались в небольших дефектах и впадинах, образовавшихся в процессе обработки материала. В отношении полиэтилена со сверхвысоким молекулярным весом, используемого в эндопротезах, деградация возникает в процессе плавления или под действием кислорода в сочетании с механическими и тепловыми силами. Возникающие при этом радикалы снижают порог для наступления его биодеградации (Thull, 1991). 

В некоторых случаях деградация бывает необходима, в частности, для высвобождения из материала лекарственных, антимикробных и иных средств (Имаи, 1988). Возможно, что этот принцип можно использовать и для некоторых типов ГА покрытий для нужд травматологии и ортопедии. Вероятно, локальное высвобождение кальция и фосфора, антимикробных средств и стимуляторов роста ткани будет способствовать пополнению запасов вышеуказанных веществ при их дефиците, создающемся, например, при сложных переломах длинных трубчатых костей. Кроме того, кристаллы ГА могут играть роль активной матрицы для конденсации необходимых ростовых факторов и костных клеток. Однако данное направление в травматологии и ортопедии изучено недостаточно и требует более углубленного исследования (Dejui, 1993). 

Иногда вместо биодеградации используют термин «резорбция». На наш взгляд, его применение корректно только тогда, когда речь идет о костной ткани или кальциофосфатных биоматериалах и композитах, приготовленных на их основе. В иных случаях следует использовать термин биодеградация. 

Коррозию, в какой-то мере, можно считать одним из проявлений биодеградации по отношению к металлам. Коррозию, как правило, подразделяют на два вида. Первый - физическая коррозия (эрозия), в результате которой материал разрушается из-за физического воздействия внешней среды, например, возникновения трещин при деформации металла, вызванной растяжением или сжатием и т.п. Второй вид коррозии - химический. Детализация отдельных подвидов этого вида коррозии представлена в таблице (по Г.Н. Масленниковой (1991) с дополнениями).

Наиболее важным типом коррозии, которая, по мнению Мюллера и др. (1996), действует на имплантат, изготовленный из отвечающих современным международным стандартам материалов (ISO, NC 150, NC 164), является коррозионная усталость. Она наступает при знакопеременных нагрузках, вызывающих микродвижения между контактирующими поверхностями, например, шурупа и пластины, что приводит к разрушению так называемого «пассивного слоя». 

При коррозии, деформации и разрушении металлов и их сплавов из них выходят токсичные ионы, входящие в состав легирующих добавок, свойства которых мы сейчас рассмотрим. 

Алюминий, растворяется в щелочах, серной и соляной кислоте. Длительное введение солей алюминия вызывает у собак накопление данного металла только в печени, а также разрастание соединительной ткани и образование склеротических узелков. Выводится он из организма через желудочно-кишечный тракт и почки. Есть данные, свидетельствующие об его гонадотоксичности (Фрешна, 1988). 

Ванадий относится к токсическим элементам с разнообразным патологическим воздействием на организм. В первую очередь это касается органов кровообращения, дыхания, нервной системы. Металлический ванадий в стандартных сплавах вызывает до 30% гибели мышей (Рощина, 1968; Covacs, Devidson, 1996; Alcantara et al., 1999). Растворим в воде, крови, соляной кислоте и бикарбонате натрия. При попадании в организм накапливается в печени, почках и костях. Ванадий в 10 раз токсичней никеля. Обладает сенсибилизирующим действием. Предполагается, что отложение ванадия в костной ткани связано с обменом с фосфором. Вызывает развитие аллергических реакций, экземы (Работникова, 1997; Русин, 1977; Мюллер и др., 1996; Alcantara et al., 1999). 

Железо обладает высокой биоактивностью. Входит в состав гемоглобина и других железосодержащих белков. Участвует в обмене кислорода. Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению влияния железа на организм, многие детали действия данного элемента на клетки до сих пор остаются малоизученными (Imam, 1996). Так, у химиков, работающих с железом, обнаружены гранулемы в легких (Лойт, 1977). Следует отметить, что данный металл накапливается в костях. Оказывает токсическое действие на печень, почки и легкие (Абрамова и др., 1997). Вызывает развитие аллергических реакций (Ikarashi et al., 1996). В культуре ткани in vitro на изолированных клетках и органах большинство водорастворимых соединений железа является чрезвычайно токсичными в достаточно малых концентрациях (Адамс, 1983; Фрешни, 1989; Kovacs, 1992; Davidson, 1993). 

Кобальт растворим в физиологическом растворе, плазме и сыворотке крови. Биологически важный элемент. В норме содержится в крови человека в дозе от 0,9 до 1,4 мкг/%. В малых дозах активирует, а больших угнетает работу многих ферментов, связанных с клеточным дыханием. Супрессирует кроветворение. При попадании в организм определяется в почках и легких. Предполагается, что он обладает канцерогенным действием (Левина, 1977). 

Марганец растворим в кислотах. Обладает высокой биологической активностью. Принимает участие в окислительно-восстановительных процессах, в фосфолирировании, входит в состав аргиназы, щелочных фосфатаз, кокарбоксилазы, влияет на обмен катехоламинов, участвует в синтезе витаминов С и B1, угнетает эритропоэз. Обладает мутагенным, гонадотоксичным и канцерогенным действием. Угнетает нервную систему и функцию печени и нарушает работу эндокринной системы. При попадании в организм быстро связывается с γ-глобулином и переносится в печень и почки, а также кости и железы внутренней секреции. Марганец принимает участие в обмене веществ, протекающих в костной ткани. При его недостатке наблюдается задержка роста в формировании скелета, а при избытке, напротив, угнетение остеогенеза (Верещагина, 1969; Городнова, 1969; Левина, 1977; Щицкова, 1984; Фрешни, 1988; Bruneel et al., 1988; Kovacs, Davidson, 1993). 

Медь растворяется в азотной и серной кислоте, желудочном соке. Медь содержится в организме преимущественно в виде комплексных органических соединений и играет важную роль в процессе кроветворения и костеобразования. При недостатке меди снижается функция остеобластов, приводя к искривлению и повышенной ломкости костей. При избытке Си она накапливается в крови, печени и костях и приводит к угнетению эритропоэза, снижению содержания сиаловых кислот, активности холинэстеразы, фагоцитарнои активности лейкоцитов, титра лизоцима, бактерицидной способности сыворотки крови. Вызывает аллергические реакции. При попадании в организм связывается с церуллоплазмином. До 90% Си накапливается в печени. Выделяется через желудочно-кишечный тракт и кожу (Бабаян, 1966; Власова, 1970; Брахнова, 1972; Русин, 1977; Шицкова, 1984). 

Молибден растворим в биологических жидкостях организма, сыворотке крови, воде, соляной кислоте и бикарбонате натрия. Нарушает пуриновый, углеводный обмен, синтез аскорбиновой кислоты, функцию половых желез и других органов. 64% меченого молибдена обнаруживается в костной ткани, другая часть определяется в печени, почках, а также в виде белкового комплекса, циркулирующего в крови. Молибден у человека вызывает артрозы, полиатральгию (Ковальский, 1963; Лойт, 1977).

Никель растворяется в минеральных кислотах. Образует комплексные соединения с γ-глобулинами и биокомплексонами. При любом пути введения избирательно накапливается в легочной ткани. Вызывает дистрофические изменения в печени, почках, угнетает кроветворение. Обладает выраженным сенсибилизирующим и мутагенным действием. Металлический никель и его соединения вызывают образование опухолей и профессиональный рак. У работающих с никелем частота заболевания рака легких в 5 раз, а носа и его придаточных полостей в 150 раз превышает нормальную частоту этого заболевания (Левина, 1977; Мюллер и др., 1996; Hueper, 1966). 

Ниобий является наименее токсичным среди них элементом. При попадании в организм преимущественно накапливается в костях. Хлорид ниобия вызывает зернистую и вакуольную дистрофию в канальцах почек, некроз клеток печени и эпителия пищевода, дистрофические изменения в слизистой желудка (Шалганова, 1969; Работникова, 1977; Лазарева, Гадаскина, 1977; Pourbah, 1974, 1984). 

Цирконий принимает участие в катализе многих биореакций. Действие его на организм изучено плохо. При введении Zr в дозе 100 мг/кг лабораторные животные погибают обычно через 30-60 дней, что эквивалентно человеческому возрасту около 1-2 лет. Свое токсическое действие проявляет в малых количествах как ингибитор активности холинэстеразы (Шалганов, 1996; Ikarashi et al., 1996). 

Тантал растворяется в перекиси водорода и серной кислоте. Токсическое действие на организм изучено недостаточно. 

По-видимому, оно минимально. При внутривенном введении в организм животных во внутренних органах Та не обнаруживается, а при интратрахеальном введении практически полностью накапливается в легких (Работникова, 1977). 

Хром химически малоактивен. В обычных условиях устойчив к действию кислорода и влаги. При попадании в организм в плазме связывается с белками, накапливается преимущественно в легких, затем в ретикулоэндотелиальной ткани печени, поджелудочной железы и костном мозге. Обладает аллергенными и, по-видимому, канцерогенными эффектами (Михеев, 1977; Ikarashi et al., 1996). 

Термин «усталость» ввел в 1839 году Pocelet, а в 1903 г. Ewing & Humfrey установили, что усталостные деформации происходят в виде скольжения, аналогично монотонной деформации (Thull, 1982). Усталость биоматериала всегда начинается с его взаимодействия с биологической средой, протекает с участием механизмов биодеградации и коррозии и приводит в конечном счете к нарушению работы имплантатов. 

Следует отметить, что благодаря внедрению высоконадежных методов производства и испытаний биоматериалов, используемых для изготовления имплантатов, механическое разрушение в настоящее время происходит достаточно редко. Однако, даже в случае высокополированных поверхностей, если амплитуда напряжений достаточно высока, то образуются полосы скольжения. Кроме того, в большинстве случаев имеет место наличие технологических микродефектов. Все это в сочетании со снижением поверхностной энергии биоматериалов, вследствие окружающей адсорбции биомолекул и распространения микротрещин, концентрации напряжений у основания микродефектов, химических и электрохимических воздействий на пластически деформированные зоны и разломы, приводит к развитию усталости имплантата (Мюллер и др., 1996). 

Разрушение имплантата, используемого для остеосинтеза, может произойти в результате единовременной запредельной перегрузки материала или действия повторяющихся малых нагрузок, вызывающих усталость металла. В первом случае разрушение может быть вызвано как запредельной нагрузкой, превышающий предельный уровень прочности, так и деформацией материала. Так, более толстая пластина ломается при меньшем угле сгибания вследствие того, что поверхность пластины подвергается большей деформации при одинаковом угле сгибания. Процессы коррозии, биодеградации, растворения, циклические нагрузки и т.п. сопровождаются снижением прочностных характеристик материала, что повышают вероятность его разрушения (Muller et al., 1990). 

В заключение хочется подчеркнуть, что материал должен использоваться в таком режиме, чтобы, как справедливо отмечает д-р Вебер, «...кость должна защищать имплантат». При неправильном лечении переломов костей «плохой хирург всегда победит хорошего металлурга». Иными словами, относительное увеличение нагрузки в результате неправильного использования имплантата может возрастать в два или четыре раза, что приводит к быстрому изнашиванию и повреждению материала со всеми вытекающими негативными последствиям, в то время как материаловед или металлург в лучшем случае способен увеличить прочность материала на 30%. При этом такое «улучшение» достигается за счет внесения легирующих добавок, что может привести к изменению пластичности или снижению толерантности тканей к металлу (Мюллер и др., 1996). 

Стержни, используемые для остеосинтеза, часто расшатываются в месте их контакта с костью. Кроме электрохимических и бактериальных процессов, наибольший вклад в этот процесс вносит механическое разрушение кости из-за локальной перегрузки. Наиболее часто встречается кортикальное рассасывание костной ткани. Этот процесс можно снизить за счет экранирования механической нагрузки на кость путем предварительного сгибания стержней или правильным подбором стержней таким образом, чтобы их диаметры были несколько больше просверленных отверстий. Кроме того, при использовании наружных рамочных фиксаторов микроподвижность параллельных стержней можно уменьшить за счет их сгибания по направлению друг к другу (Ткаченко, 1983, 1987; Мюллер и др., 1996; Шапошников, 1997). Устранение экранирования напряжений является одной из основных причин для разработки биокерамических композитов. Модуль упругости двухфазных композитов должен быть согласован с модулем кости. Если одной из фаз является биоактивный материал, композит также может образовывать биоактивную связь с костью, тем самым исключая две основных причины разрушения имплантата: расшатывание на границе раздела и экранирование напряжений (Карлов и др., 1998, 2001; Moroni et al., 2000). 

При длительном сдавлении биоматериалами тканей возникает некроз или пролежень. Преимущественно этот процесс затрагивает только мягкие ткани. Кость, в силу своих биомеханических свойств, не подвергается некрозу под давлением, вызванным, например, имплантатами в процессе проведения остеосинтеза. Так, в экспериментах на животных, с использованием измерительных пластин и шурупов, которые позволяют регистрировать незначительное рассасывание кости на сдавленных поверхностях при толщине до 10 мкм, не было выявлено каких-либо достоверных изменений. Следовательно, расшатывание имплантатов, наблюдаемое при компрессии, по-видимому, вызвано другими механизмами (Мюллер, 1996; Илизаров, 1983, 1986; Шапошников, 1997). 

В основе развития биомеханической нестабильности лежит теория Вольфа, согласно которой структура кости реагирует в основном на изменение функциональной нагрузки (Wolf, 1870, 1892). При этом следует помнить, что эти законы в первую очередь касаются процессов, протекающих в губчатой, а не кортикальной части кости. По-видимому, в процессе заживления переломов реакция кортикального слоя кости на механическую нагрузку играет минимальную роль. В опытах на животных было показано, что нестабильность стержней и пластин оказывает влияние на биологические свойства кости. 

При этом смещение имплантатов в области контакта может происходить на величину диаметра одной клетки. Кроме того, в ряде случаев удалось индуцировать рассасывание большеберцовой кости под действием циклически работающего поршня, воздействующего на ткань даже с относительно небольшой силой (Мюллер и др., 1996). Резорбция кости, вызванная даже минимальной нестабильностью в области контактирующих поверхностей, часто приводит к ухудшению результатов фиксации костных отломков при лечении переломов костей. Другими причинами нестабильности могут быть: инфицирование канала стержня или пространства вокруг пластины; потеря изолирующего слоя между поверхностью кожи и костномозговым каналом (Стецулла, Девятов, 1987; Ткаченко, Руцкий, 1989; Muller et al., 1990). 

В то же время следует помнить, что механическое раздражение, как и другие «раздражающие» факторы, например электростимуляция, приводит к образованию костной мозоли или «каллуса». Другими причинами образования костной мозоли могут быть, как это ни парадоксально, коррозия металла или нагноение (Ткаченко, Рацкий, 1989; Мюллер и др., 1996). Правда, качество такого каллуса отличается от нормальной костной мозоли. 

Таким образом, анализ осложнений, связанных с использованием имплантатов в аппаратах внешней фиксации (АВФ) при лечении переломов трубчатых костей, без учета нарушений в технике операций, свидетельствует о том, что они главным образом вызваны нарушением биосовместимости материала. Это сопровождается расшатыванием стержней в АВФ или развитием металлозов, воспалительных, аллергических, токсикологических реакций, вплоть до канцерогенных и мутагенных проявлений. Часто к этому процессу присоединяется инфекция. В результате биомеханические параметры систем внешней фиксации нарушаются, что приводит к неудовлетворительным результатам лечения переломов. В ряде случаев приходится осуществлять переустановку и демонтаж АВФ. Одним из направлений, позволяющих решить данную проблему, является нанесение биоинертных, остеокондуктивных и остеоиндуктивных покрытий на металлические имплантаты. Металлическая подложка придает изделию необходимую биомеханическую прочность, а покрытие обеспечивает высокую биосовместимость. Бактерицидные свойства остеокондуктивных и остеоиндуктивных покрытий можно усилить посредством введения в них серебра. 

А.В. Карпов, В.П. Шахов 

Системы внешней фиксации и регуляторные механизмы оптимальной биомеханики