Новые препараты для лечения базальноклеточного рака кожи

Результаты двух исследований, которые недавно были опубликованы в журнале Lancet Oncology, дают надежду на внедрение более эффективной терапии базальноклеточного рака кожи (базалиомы). 

Первое исследование под названием BOLT было посвящено изучению совершенно нового препарата, который ожидает разрешения на клиническое применение в Австралии, Европейском Союзе и Соединенных Штатах. Это сонидегиб (sonidegib) под торговой маркой Odomzo производства компании Novartis. 

Другое исследование, известное как STEVIE, представило ценные данные по безопасности препарата висмодегиб (vismodegib), который выпускается под торговой маркой Erivedge компанией Genentech. Исследование было запущено еще в 2012 году. 

Оба препарата относятся к одной группе - это новая группа ингибиторов сигнального пути Hedgehog. 

«Висмодегиб и сонидегиб оба являются эффективными средствами для лечения базальноклеточного рака кожи на поздних стадиях», - заявил доктор Майкл Миджен (Michael R Migden), сотрудник Хирургического центра Моха при Онкологическом центре Андерсона в Техасе, ведущий автор исследования сонидегиба и один из соавторов второй работы. 

Доктор Миджен говорит, что пациенты по-разному отвечают на эти препараты, и им было достаточно сложно определить, какой из вариантов является «более оптимальной опцией лечения». 

Исследование BOLT – это многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование фазы 2, в котором принимали участие 230 пациентов с базалиомой на поздних стадиях. 

79 участников получали сонидегиб по 200 мг в сутки (минимально эффективная доза), а 151 участник получал сонидегиб в дозе 800 мг в сутки (максимально переносимая доза). Исследование должно было продолжаться до момента, когда возобновится прогрессирование болезни или когда пациент вынужден будет отказаться от лечения из-за токсичности препарата. 

Оценка результатов лечения проводилась на 5-й и 9-й неделе, а затем каждые 8 недель. Для оценки использовались модифицированные критерии Response Criteria in Solid Tumors (RECIST), для пациентов с метастазами использовали RECIST версии 1.1. 

«Модифицированная система оценки RECIST дополняет данные МРТ стандартными или аннотированными цветными фотографиями, как того требуют рекомендации ВОЗ», - пишут авторы исследования в статье. 

Лечение продолжали на протяжении 4 месяцев и более далеко не все участники: 91% пациентов в 1-й группе (200 мг/сут) и 70% пациентов во 2-й группе (800 мг/сут). 

Первичной конечной точкой исследования был общий процент ответа (ORR). Этот показатель в 1-й группе с локализованной опухолью составил 47%, а в группе с метастатическим раком – 15%. Во 2-й группе (800 мг/сут) общий процент ответа составил 35% и 17% соответственно. 

Контролировать заболевание (полный ответ, частичный ответ, стабилизация) удавалось лучше в 1-й группе (200 мг/сут) – 91% и 92% соответственно. Во 2-й группе, которая получала 800 мг/сут, этот показатель составил всего 78% т 83%. 

Продолжительность жизни без прогрессирования болезни (PFS) при метастатической базалиоме составляла 13,1 месяца при 200 мг/сут и 7,6 месяца при 800 мг/сут. 

Побочные явления были зарегистрированы у 95% участников. Наиболее распространенными побочными явлениями были мышечные спазмы (49%), алопеция (43%), дисгевзия (38%), тошнота (33%), повышение уровня сывороточной креатинкиназы (29%), слабость (29%) и потеря веса (27%). 

Прерывание лечения и снижение дозы были зарегистрированы у 32% участников из 1-й группы и у 60% участников из 2-й группы. Процент пациентов, отказавшихся от продолжения терапии, составил 22% и 36% соответственно. 

«Наши результаты позволяют предположить, что доза сонидегиба 200 мг/сут может быть оптимальной для пациентов с базальноклеточным раком на поздних стадиях, и поддерживают целесообразность клинического применения SMO-ингибиторов», - пишут авторы. 

Исследование STEVIE, по словам авторов, является «репрезентативным для реальной клинической практики». Исследование включало 1227 пациентов с базалиомой на поздних стадиях. В него входили только взрослые пациенты (18 лет и старше) с гистологически подтвержденным заболеванием, которые не подходили для хирургического лечения или имели рецидив болезни после двух и более хирургических вмешательств. 

Все участники исследования получали висмодегиб перорально по 150 мг в сутки курсами по 28 дней. Первичной точкой исследования STEVIE была безопасность препарата. 

Пациенты, которые были включены в анализ, приняли как минимум 1 дозу препарата. Средняя продолжительность лечения висмодегибом у них составила 36,4 недели (36,2 недели для участников с локализованной опухолью и 52,0 для участников с метастатическим раком). 

Лечение висмодегибом вынуждены были остановить 80% пациентов. У 98% пациентов был зарегистрирован как минимум один побочный эффект. Наиболее частыми побочными явлениями были: мышечные спазмы (64%), алопеция (62%), дисгевзия (54%), потеря веса (33%), астения (28%), снижение аппетита (25%), агевзия (22%), диарея (17%), тошнота (16%), утомляемость (16%). Большая часть побочных явлений проявлялась уже в первые 6 месяцев приема препарата. 

Серьезные побочные явления были зарегистрированы у 22% пациентов. Лечение прекращалось из-за прогрессирования болезни или непереносимых побочных явлений, в основном из-за последних. Примечательно, что многие пациенты отказывались от лечения висмодегибом, даже несмотря на достижение хороших результатов (73% из них достигли частичного или полного ответа). 

Оценка результатов проводилась по критериям RECIST. Авторы сообщают, что общий процент ответа на терапию составил 66,7% для метастатической базалиомы и 37,9% для локализованной опухоли. Продолжительность жизни без прогрессирования болезни составила 13,1 и 24,5 месяца соответственно. 

Доктор Хэнсон обращает внимание, что в исследовании STEVIE средний возраст больных составлял 72 года, что может частично объяснить плохую переносимость препарата. Он считает необходимым провести дополнительные исследования с участием более молодых пациентов. 

Когда было объявлено о разработке висмодегиба, ученые назвали этот препарат «величайшим достижением в данной области за последние годы» и громко заявляли о его «замечательных эффектах». Эти лестные заявления были вызваны результатами исследования ERIVANCE, опубликованного в «Журнале медицины Новой Англии» в 2012 году. 

Теперь доктор Катриона Мэйбери (Catriona M Maybury) из Королевского колледжа Лондона говорит более сдержанно: «Висмодегиб был первым в группе SMO-ингибиторов и продемонстрировал хорошие кратковременные результаты. Тем не менее, успех его ограничен из-за высокого риска развития резистентности, а многие пациенты вынуждены отказываться от лечения из-за непереносимых побочных эффектов». 

«Промежуточный отчет по исследованию STEVIE демонстрирует, что висмодегиб нормально переносится пациентами, и подтверждает профиль безопасности, о котором нам известно из прошлых исследований», - рассказывает в интервью Medscape Medical News доктор Йохан Хэнсон (Johan Hansson), сотрудник отделения онкопатологии Каролинского института в Швеции. 

Но другие ученые не согласны с таким оптимизмом. Их беспокоит, что во время испытаний 80% пациентов вынуждены были отказаться от лечения висмодегибом из-за побочных эффектов. Большая часть этих случаев была связана с побочными явлениями уровня 1/2. 

«В целом, мы считаем, что профиль безопасности висмодегиба остается серьезным препятствием для долговременной терапии этим препаратом», - заявил доктор Мэйбери. 

Когда зашел разговор о снижении дозы висмодегиба с целью повысить комплаенс без ущерба эффективности терапии, доктор Хэнсон сказал: «Насколько мне известно, эффективность висмодегиба в более низких дозах нигде не задокументирована. Исследование STEVIE показало, что с токсичностью препарата можно справляться, если прерывать лечение и делать больным «каникулы» продолжительностью до 8 недель. Причем без снижения эффективности». 

«Нужно провести дополнительные испытания с альтернативными схемами лечения, что может повысить долговременную переносимость»