Деменция и МРТ.

Ривастигмин как препарат для базисной терапии деменции.

Аникина М.А., Васенина Е.Е., Левин О.С.

В связи с увеличением доли пожилых в популяции проблема деменции приобретает все более актуальное звучание, становясь одной из основных сложностей текущего столетия – «болезнью века» или даже «эпидемией века», так как сопровождается резким отягощением бремени лиц, ухаживающих за пациентами, и общества в целом. В то же время современные методы лечения деменции при условии их адекватного применения способны не только облегчить жизнь пациентам и их родственникам, но и снизить социально–экономическое бремя общества [1,2,6,36].

До недавнего времени лекарственная терапия деменции на ранней стадии сводилась к назначению повторных курсов ноотропных и вазоактивных средств с весьма сомнительной эффективностью, а на поздней стадии – к применению психотропных средств, прежде всего нейролептиков, которые ослабляли остроту поведенческих нарушений, но не оказывали положительного влияния на долгосрочный прогноз. Появление новых возможностей лечения и предупреждения деменции позволяет сформулировать понятие ее базисной терапии. Под базисной терапией следует понимать методы лечения, направленные на предупреждение дальнейшего повреждения мозга и/или обеспечивающие длительную стабилизацию или по меньшей мере замедление снижения психических функций в условиях прогрессирующего патологического процесса. В конечном счете это позволяет более длительно поддерживать бытовую независимость больного и отсрочить момент развития его беспомощности, развитие поздних поведенческих нарушений и госпитализацию в психиатрические учреждения, снизить нагрузку по уходу для родственников и социальных служб [4,5]. Базисная терапия деменции зависит от этиологии заболевания. Ее возможности наиболее значительны при потенциально обратимых деменциях. Удаление опухоли или гематомы, шунтирующая операция при гидроцефалии, восполнение дефицита витаминов, заместительная терапия при гипотиреозе, иммунотропная терапия при аутоиммунных заболеваниях и антибактериальная терапия при инфекциях могут со временем приводить к значительному или полному регрессу когнитивных нарушений. При сосудистой деменции или смешанной деменции с сосудистым компонентом базисная терапия включает необходимость более ранней адекватной коррекции сосудистых факторов риска, в том числе гипотензивную терапию, лечение дислипидемии и метаболического синдрома, коррекцию гипергомоцистеинемии и сахарного диабета, отказ от курения и т.д., предупреждение повторных ишемических эпизодов путем длительного приема антиагрегантов (прежде всего малых доз ацетилсалициловой кислоты) [5]. При деменции различной этиологии (болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви) в качестве базисной терапии можно рассматривать и применение современных антидементных средств, прежде всего ингибиторов холинэстеразы и мемантина. Какие же критерии позволяют отнести тот или иной препарат, улучшающий когнитивные функции, к средствам базисной терапии деменции? Во–первых, эффективность препарата должна быть показана в многоцентровых плацебо–контролируемых исследованиях продолжительностью не менее 6 месяцев. Во–вторых, эффект препарата должен быть клинически значимым. Это означает, что положительный эффект препарата должен проявиться не только улучшением когнитивных функций (при нейропсихологическом тестировании), но также в функциональной сфере (увеличение повседневной активности и бытовой независимости) и поведенческой сфере (уменьшение выраженности нейропсихиатрических расстройств). Итогом должна стать более высокая (по сравнению с плацебо) оценка общего состояния пациента (по шкале общего клинического впечатления). В–третьих, эффект препарата должен быть стойким и проявляться не только по данным 6–месячного исследования, но и, желательно, в более долгосрочной перспективе. В условиях прогредиентного заболевания положительный эффект может заключаться не только в стойком улучшении состояния пациента, но также в стабилизации и замедлении прогрессирования заболевания, более длительном сохранении остаточной бытовой независимости, предупреждении развития новых поведенческих осложнений, снижении потребности в госпитализации, откладывании момента помещения пациента в учреждение по уходу. В–четвертых, стойкость клинического эффекта должна предопределяться не только чисто симптоматическим, но и патогенетическим действием, включающим также возможность нейропротекторного эффекта [4]. Указанным критериям, несомненно, соответствует ингибитор холинэстеразы ривастигмин. Механизм действия ривастигмина, как и других ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ), связан с блокированием активности данного фермента в ЦНС, что приводит к замедлению распада ацетилхолина, выделяемого остающимися сохранными холинергическими нейронами, увеличению продолжительности его действия на постсинаптические рецепторы и тем самым усилению холинергической передачи, ослабление которой является одним из важнейших факторов развития деменции при целом ряде заболеваний. Снижение активности холинергической системы отмечено при болезни Альцгеймера (БА), деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона с деменцией, смешанной деменции, отчасти при сосудистой и посттравматической деменции. В силу этого ИХЭ оказались одним из наиболее эффективных средств, способных помочь при всех основных нозологических формах деменции [36]. Исторически первым ИХЭ, примененным в клинической практике для улучшения когнитивных функций, был физостигмин, однако его применение было ограничено тяжелыми побочными эффектами [18]. Первым ИХЭ, который стал широко применяться в клинической практике для лечения БА, стал такрин, но в настоящее время он практически не применяется из–за гепатотоксичности. Ривастигмин используется в клинической практике с 90–х г. XX в. [30,32]. Ривастигмин является производным карбамата и наряду с физостигмином относится к псевдообратимым ИХЭ. Связываясь с ацетилхолинэстеразой (АХЭ) и медленно отсоединяясь от нее, ривастигмин обладает более длительным действием, чем обратимые ингибиторы АХЭ, например донепезил, при этом ривастигмин селективно действует на изофермент АХЭ G1, представленный в центральной нервной системе [22]. Тормо­же­ние АХЭ носит дозозависимый характер. После приема внутрь 3 мг ривастигмина активность АХЭ в цереброспинальной жидкости снижается в первые 1,5 ч примерно на 40% и возвращается к исходному уровню лишь через 10 ч. Помимо АХЭ ривастигмин тормозит также бутирилхолинэстеразу (БХЭ), обладая, таким образом, двойным действием [3]. Благодаря торможению БХЭ, активность которой по мере прогрессирования деменции возрастает, ривастигмин может обладать растянутым во времени «терапевтическим окном» и оказывать более долгосрочный эффект при деменциях, чем препараты, неселективно тормозящие АХЭ, активность которой в головном мозге со временем снижается [3]. К настоящему времени опубликованы результаты целого ряда 6–месячных рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследований, подтверждающих эффективность ривастигмина у больных БА с легкой и умеренной степенью выраженности деменции. Мета–анализ 9 исследований, включавших 4775 пациентов, показал, что ривастигмин не только улучшает выполнение нейропсихологических тестов, но также замедляет нарастание функционального дефицита и поведенческих нарушений, улучшает общее состояние пациентов. Препарат повышает степень бытовой независимости больных, снижает потребность в уходе. Анализ динамики отдельных когнитивных функций в процессе контролируемых исследований показывает, что наибольшее улучшение отмечается в тестах, оценивающих внимание, регуляторные и зрительно–пространственные функции. За счет уменьшения выраженности поведенческих нарушений снижается потребность в нейролептиках, применение которых может быть сопряжено с ухудшением долгосрочного прогноза. Важно отметить, что при уменьшении поведенческих нарушений существенно облегчается труд ухаживающих лиц [11,13,14,37]. Клинический эффект носит четкий дозозависимый характер. При применении более высокой дозы препарата (6–12 мг/сут) отмечено более существенное улучшение когнитивных функций и повседневной активности [11]. Хотя первоначально достигнутый эффект в условиях прогрессирующего заболевания может со временем истощаться, в ряде исследований показано, что у значительной части больных он сохраняется на протяжении достаточно длительного времени. Достиг­нутый в первые 6 мес уровень эффективности (в виде замедления нарастания когнитивных и функциональных нарушений) у части пациентов сохраняется в 5–летней перспективе [32]. Если у нелеченных больных за 3 года показатель MMSE должен был снизиться в среднем на 9 баллов, то у пациентов, принимавших ривастигмин, даже по завершении 5–летнего периода средняя оценка по MMSE снизилась чуть более, чем на 8 баллов, оказавшись выше критической черты в 10–12 баллов, ниже которой развиваются тяжелые поведенческие нарушения, резко затрудняющие уход за пациентами. При применении более высокой дозы препарата (6–12 мг/сут.) отмечена более отчетливая тенденция к стабилизации психического статуса в долгосрочной перспективе Замедление скорости когнитивного снижения может рассматриваться как весьма желательный результат лечения прогредиентного заболевания, так как позволяет ухаживающим лицам приспособиться к определенной ситуации, ослабить их дистресс, отложить момент, когда пациента приходится помещать в учреждение по уходу. Долговременная терапия ривастигмином в течение года сопровождалась сохранением более высокого уровня метаболизма коры, чем в отсутствие лечения [34]. На фоне длительной терапии ривастигмином снижался риск развития делирия у пожилых лиц с деменцией [15]. Более того, ривастигмин может быть полезен пациентам с уже развившимся делирием на фоне инсульта [29]. Открытая фаза исследований, которая предполагала продолжение приема ривастигмина пациентами, начавшими лечение в «слепой» фазе исследования, и назначение ривастигмина de novo пациентам, ранее принимавшим плацебо, позволила прийти к выводу, что более ранее лечение ривастигмином позволяет добиться относительной стабилизации на более высоком уровне когнитивных функций. При этом различие между группами пациентов, начавших лечение с ривастигмина (и принимавших его в дозе 6–12 мг/сут.) или плацебо, сохранялась в долгосрочной перспективе, несмотря на то что в открытой фазе всем пациентам проводилась одинаковая терапия. Это подчеркивает важность раннего назначения базисной терапии немедленно после установления диагноза деменции и достижения целевых доз препарата [11]. Подтверждением более широкого терапевтического окна ривастигмина могут служить данные ретроспективного анализа 3 плацебо–контролируемых исследований, включавших пациентов с легкой и умеренной тяжестью деменции, показавшего, что в дозе 6–12 мг/сут. ривастигмин может быть эффективным как при более высоком, так и при более низком уровнях когнитивного дефицита [13,20]. В настоящее время проводится исследование эффективности препарата и у пациентов с тяжелой БА. Поддержание длительного терапевтического эф­фекта может быть достигнуто также комбинацией ривастигмина с мемантином. T. Dantoine и соавт. (2006), обследовав серию пациентов с БА, резистентных к донепезилу и галантамину, отметили улучшение почти у половины этих больных при переходе на монотерапию ривастигмином и почти у 80% – при назначении комбинации ривастигмина и мемантина [4]. В плацебо–контролируемых исследованиях показана эффективность ривастигмина при болезни Паркин­сона с деменцией, деменции с тельцами Леви, посттравматической энцефалопатии, болезни Гентинг­тона [16,19,27,28,31]. В открытых исследованиях продемонстрирована возможная эффективность ривастигмина при сосудистой деменции и корсаковском амнестическом синдроме [36]. В наиболее крупном на сегодня плацебо–контролируемом исследовании, включавшем больных деменцией с тельцами Леви, было показано, что ривастигмин вызывает 30%–ное улучшение когнитивных функций при оценке с помощью максимально объективизированных компьютеризированных нейропсихологических тестов [27]. В плацебо–контролируемом исследовании показана эффективность ри­ва­стигмина при болезни Паркинсона с деменцией. Отмечена хорошая переносимость препарата – лишь у 10% пациентов выявлено усиление дрожания, не требовавшее внесения корректив в лечение [19]. Показано, что ривастигмин может быть также полезен и при болезни Гентингтона, положительно влияя не только на когнитивные, но и на двигательные функции [16,17]. Хорошо организованное плацебо–контролируемое исследование Vantag E. показало, что у больных с цереброваскулярной патологией ривастигмин оказывает положительное влияние у тех больных, кто имеет сопутствующую альцгеймеровскую патологию [9]. Ривастигмин – единственный препарат с эффектом, подтвержденным при плацебо–контролируемом исследовании, в отношении умеренных и выраженных нарушений памяти у пациентов, перенесших тяжелую ЧМТ [31]. Долгосрочный эффект в сочетании с приемлемой частотой побочных явлений позволяет использовать ривастигмин в качестве препарата для базисной терапии при БА, деменции с тельцами Леви, болезни Паркин­сона с деменцией, смешанной деменцией. Фармако­эко­номический анализ показывает, что экономическая выгода, определяемая замедлением когнитивного снижения и отдалением момента помещения в психоневрологический интернат при длительном применении препарата, превосходит затраты на лечение [25]. К сожалению, ни одно из ныне существующих антидементных средств, применяемых в базисной терапии деменции, не дает гарантированного результата. Вывод об эффективности ривастигмина и необходимости его длительного приема может быть сделан лишь после пробной терапии, которая должна продолжаться не менее 3 мес. Оценка эффективности препарата должна учитывать динамику когнитивных, функциональных и поведенческих нарушений [5]. В сравнительных исследованиях не показано преимуществ в эффективности одного препарата группы ИХЭ перед другим [8,37]. Тем не менее в исследовании EXCEED показано преимущество ривастигмина у пациентов с более быстрым прогрессированием когнитивного дефекта. 56% пациентов с БА, прекратившие прием донепезила в силу неэффективности или появления побочных эффектов, получили позитивный результат от переключения на ривастигмин [8]. Показано, что ривастигмин сохраняет эффективность в течение как минимум 2 лет у лиц с умеренно выраженной БА, обеспечивая более высокий уровень повседневной активности и общего функционирования, чем донепезил, хотя действие препаратов на когнитивные функции и поведенческие нарушения оказалось сопоставимым [12]. На фоне длительного приема ривастигмина низкая активность ХЭ в плазме и ЦСЖ сохраняется не менее 12 мес. Это контрастирует с данными, полученными при применении других ИХЭ, которые свидетельствуют о возможности рикошетного увеличения активности ХЭ, что может объяснять кратковременность эффекта этих препаратов [12]. С помощью современных методов нейровизуализации показано, что на фоне приема ривастигмина у пациентов с БА замедляется процесс атрофии белого вещества, что, наряду с экспериментальными данными, указывает на нейропротективный потенциал препарата [3]. Предикторами долгосрочного позитивного эффекта ривастигмина могут служить высокая скорость прогрессирования, более выраженные клинические проявлениям холинергического дефицита, в том числе нарушение внимания, апатия, тревога, психомоторные нарушения [7,10,21,26,35]. Мета–анализ результатов исследований ривастигмина при БА и болезни Паркинсона показал, что у больных с галлюцинациями, отражающими более выраженный холинергический дефицит, можно ожидать особенно значительного ответа [35]. Сравне­ние эффективности 2–летней терапии ривастигмином и донепезилом у больных БА показало, что ривастигмин оказывал более значительный эффект и лучше переносился при наличии клинических признаков болезни с тельцами Леви [12]. Доказанная эффективность ИХЭ при БА стала основанием для крупномасштабных плацебо–контролируемых клинических исследований, которые были призваны продемонстрировать способность ИХЭ замедлять конверсию умеренного когнитивного расстройства (УКР) в БА. Первичный статистический анализ не смог подтвердить это предположение, однако основной причиной неудачи этих исследований могла быть гетерогенность пациентов с УКР: способность снижать частоту деменции была продемонстрирована более четко у пациентов с УКР, имеющих особенно высокий риск конверсии в деменцию. Ретроспективный анализ результатов исследования InDDex, которое не смогло доказать способность ривастигмина снижать риск деменции, тем не менее, показал, что у женщин, для которых характерен более высокий риск развития деменции, частота деменции на фоне приема ривастигмина была ниже, чем на фоне приема плацебо. Почему же именно женщины оказались чувствительны к терапии ривастигмином? В последнее десятилетие стало очевидно, что препарат оказывает особенно значимый клинический эффект при более активном прогрессировании заболевания. Гене­ти­ческие исследования показали, что одним из важных факторов быстрого прогрессирования БА и деменции с тельцами Леви явилось наличие аллеля, кодирующего более активную форму фермента бутирилхолинэстеразы, который играет важную роль не только в обмене ацетилхолина, но и в развитии дегенеративных альцгеймеровских изменений в мозге. Поэтому ривастигмин, действующий, в отличие от галантамина и донепезила, не только на ацетилхолинэстеразу, но и на бутирилхолинэстеразу, может иметь преимущество при быстро прогрессирующем варианте дегенеративных деменций [23]. В исследовании InDDex было показано, что при наличии в генотипе 2 wt–аллелей гена бутирилхолинэстеразы, что сопровождается более высокой активностью фермента в мозге, отмечалась более высокая частота конверсии УКР в БА и более быстрое функциональное снижение, причем этот эффект проявлялся в значительно большей степени у женщин, чем у мужчин. Таким образом, гендерный фактор модифицировал влияние генотипа на клиническую картину заболевания. Специаль­ное исследование показало, что у женщин с данным генотипом при приеме ривастигмина отмечается не только наиболее низкая вероятность конверсии УКР в БА, но и более низкая скорость церебральной атрофии, в том числе атрофии белого вещества (по данным МРТ–морфометрии), то есть проявляется не только чисто симптоматический эффект препарата, но и его способность модифицировать течение заболевания. Как и в случае других холиномиметиков, при применении ривастигмина нужно соблюдать осторожность у больных с синдромом слабости синусового узла и нарушением проводимости сердца (например, атриовентрикулярной блокадой), бронхиальной астмой и бронхообструктивными заболеваниями, у лиц, предрасположенных к обструкции мочевых путей и эпилептическим припадкам. Ривастигмин быстро и полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта. Пик концентрации в плазме достигается в течение 1 ч. Препарат быстро метаболизируется, период его полужизни в плазме составляет всего 1 ч. Продукты гидролиза ривастигмина экскретируются с почками. Таким образом, отсутствует тенденция к кумуляции препарата при его длительном приеме. Ривастигмин практически не вступает во взаимодействие с другими препаратами, так как в минимальной степени метаболизируется ферментами цитохрома P450 и в малой степени связывается с белками плазмы [24]. В настоящее время в России зарегистрировано 2 препарата ривастигмина – экселон (Новартис) и альценорм (Тева). Альценорм выпускается в форме капсул в дозировках 1,5, 3, 4,5 и 6 мг. При назначении препарата необходимо постепенное титрование дозы, начиная с 1,5 мг 2 раза. Дозу не следует увеличивать быстрее, чем 1 раз в 2 недели. Средняя эффективная доза составляет 3 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза составляет 6 мг 2 раза в сутки. При получении благоприятного эффекта дозу следует сохранять максимально длительное вре­мя. Дробление суточной дозы препарата на 3 приема в сутки обеспечивает лучшую переносимость, чем двукратный прием, и позволяет титровать препарат до более высокой дозы, что предопределяет его более высокую эффективность [22]. От редакции Следует подчеркнуть, что препарат Альценорм имеет формы как 28, так и 56 капсул, последняя – рассчитана на месяц терапии, что повышает приверженность пациентов к лечению. Препарат Альценорм имеет доказанную биоэквивалентность оригинальному продукту, а благодаря более доступной стоимости и гарантированно высокому качеству препаратов компании «Тева», Альценорм имеет все шансы быстрой войти в широкую практику врачей психиатров и неврологов. Литература 1. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М., 2003.–319 с. 2. Дамулин И.В. Сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера. М., 2002.–90 С. 3. Дамулин И.В. Использование ривастигмина при деменциях: от симптоматического эффекта к нейропротекции.// Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова, 9, 2010.–С.76–82. 4. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: Медпресс–ин­форм, 2009.– 255 с. 5. Левин О.С. Алгоритмы диагностики и лечения деменции. М., Медпресс–информ, 2011– 127 с. 6. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике.//Неврол журн 2006; 11: прил. 1: 4—13. 7. Adler G, Brassen S, Chwalek K, Dieter B, Teufel M. Prediction of treatment response to rivastigmine in Alzheimer's dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(2):292–4. 8. Auriacombe S, Pere JJ, Loria–Kanza Y, Vellas B. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease who failed to benefit from treatment with donepezil. Curr Med Res Opin 2002;18:129–38. 9. Ballard C, Sauter M, Scheltens P, et al. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study. Curr Med Res Opin 2008;24(9):2561–2574. 10. Barone P., Aarsland D., Levin O.S. et al. Effects of rivastigmine in dementia patients with hallucinations//European Journal of Neurology, 2009– S2–S.147. 11. Birks J, Iakovidou V, Tsolaki M. Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001191. 12. Bullock R, Touchon J, Bergman H, et al. Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately–severe Alzheimer's disease over a 2–year period. Curr Med Res Opin 2005;21(8):1317–27. 13. Burns A, Spiegel R, Quarg P. Efficacy of rivastigmine in subjects with moderately severe Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2004;19(3):243–249. 14. Corey–Bloom J, Anand R, Veach J, et al. A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA–713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer's disease. Int J Geriat Psychopharmacol 1998;1:55–65. 15. Dautzenberg PL, Mulder LJ, Olde Rikkert MG, Wouters CJ, Loonen AJ. Delirium in elderly hospitalised patients: protective effects of chronic rivastigmine usage. Int J Geriatr Psychiatry 2004;19(7):641–644. 16. De Tommaso M, Difruscolo O, Sciruicchio V, Specchio N, Livrea P. Two years' follow–up of rivastigmine treatment in Huntington disease. Clin Neuropharmacol 2007;30:43–46. 17. De Tommaso M, Specchio N, Sciruicchio V, Difruscolo O, Specchio LM. Effects of rivastigmine on motor and cognitive impairment in Huntington's disease. Mov Disord 2004;19(12):1516–1518. 18. Drachman DA, Sahakian BJ. Memory and cognitive function in the elderly: a preliminary trial of physostigmine. Arch Neurol 1980;37:674–675. 19. Emre M, Aarsland D, Albanese A, et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med 2004;351:2509–2518. 20. Farlow M, Anand R, Messina J Jr, Hartman R, Veach J. A 52–week study of the efficacy of rivastigmine in patients with mild to moderately severe Alzheimer's disease. Eur Neurol 2000;44:236–241. 21. Farlow MR, Small GW, Quarg P, Krause A. Efficacy of rivastigmine in Alzheimer's disease patients with rapid disease progression: results of a meta–analysis. Dement Geriatr Cogn Disord 2005;20(2–3):192–197. 22. Feldman HH, Lane R; Study 304 Group. Rivastigmine: a placebo controlled trial of twice daily and three times daily regimens in patients with Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78(10):1056–1063. 23. Ferris S., Lane R., Sfikas N., Winblad B., Farlow M. Treatment response to rivastigmine in mild cognitive impairment: An enhanced statistical modeling approach Gender Medicine, 2009. –V.6. –N2. 24. Grossberg GT, Stahelin HB, Messina JC, Anand R, Veach J. Lack of adverse pharmacodynamic drug interactions with rivastigmine and twenty–two classes of medications. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15(3):242–247. 25. Lamb HM, Goa KL. Rivastigmine. A pharmacoeconomic review of its use in Alzheimer's disease. Pharmacoeconomics 2001;19(3):303–318. 26. Lemstra AW, Kuiper RB, Schmand B, van Gool WA. Identification of responders to rivastigmine: a prospective cohort study. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;25(1):60–66. 27. McKeith I, Del Ser T, Spano P, et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double–blind, placebo–controlled international study. Lancet 2000;356:2031–2036. 28. Moretti R, Torre P, Vilotti C, Antonello RM, Pizzolato G. Rivastigmine and Parkinson dementia complex. Expert Opin Pharmacother 2007;8(6):817–829. 29. Oldenbeuving AW, de Kort PL, Jansen BP, Kappelle LJ, Roks G. A pilot study of rivastigmine in the treatment of delirium after stroke: a safe alternative. BMC Neurol 2008;8:34. 30. Rosler M, Anand R, Cicin–Sain A, et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: international randomized controlled trial. BMJ 1999;318:633–638. 31. Silver JM, Koumaras B, Chen M, et al. Effects of rivastigmine on cognitive function in patients with traumatic brain injury. Neurology 2006;67:748–755. 32. Small G.W., Kaufer D., Mendiondo et al. Cognitive performance in Alzheimer;s patients receiving rivasrigmine for up to 5 years.//Int.J.Clin. Pract., 2005.–V.59.–C.473–477. 33. Sramek JJ, Anand R, Wardle TS, Irwin P, Hartman RD, Cutler NR. Safety, tolerability trial of SDZ ENA 713 in patients with probable Alzheimer's disease. Life Sci 1996;58:1201–7. 34. Stefanova E, Blennow K, Almkvist O, Hellstrom–Lindahl E, Nordberg A. Cerebral glucose metabolism, cerebrospinal fluid–beta–amyloid1–42 (CSF–Abeta42), tau and apolipoprotein E genotype in long–term rivastigmine and tacrine treated Alzheimer disease (AD) patients. Neurosci Lett 2003;338:159–163. 35. Touchon J., Bergman H., Bullock R. et al. Response to rivastigmine or donepezil in Alzheimer’s disease with symptoms suggestive of concomitant Lewy body pathology.//Curr. Med. Res. Op., 2006. –V.22.–P.49–59. 36. Waldemar G., Dubois B., Emre M. et al. Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia.//R.Hughes et al. European handbook of neurological management. Oxford. Blackwell Publishing, 2006. –P.266–298. 37. Wilkinson DG, Passmore AP, Bullock R, et al. A multinational, randomised, 12–week, comparative study of donepezil and rivastigmine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Int J Clin Pract 2002;56(6):441–446. 38. Winblad B, Cummings J, Andreasen N, et al. A six–month double–blind, randomized, placebo–controlled study of a transdermal patch in Alzheimer's disease––rivastigmine patch versus capsule. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22(5):456–467.