МРТ при рассеяном склерозе.

Нейроиммунодиагностика и оптимальный выбор терапии рассеянного склероза.

Столяров И.Д., Петров А.М., Вотинцева М.В., Ивашкова Е.В.

Рассеянный склероз (РС) – иммунологически опосредованное тяжелое хроническое заболевание головного и спинного мозга с отмечающейся в последние годы тенденцией к росту заболеваемости и омоложению контингента больных. Неясность многих вопросов возникновения и механизмов развития заболевания, трудности диагностики на ранних стадиях развития, разнообразие клинических вариантов течения с быстрой инвалидизацией вывели изучение и лечение РС в круг наиболее актуальных задач современной неврологии [1].

Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение об активном проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга CD4+ и СD8+ Т–лимфоцитов, потенциально аутоагрессивных к антигенам миелина, которые начинают локально пролиферировать, привлекать другие клетки крови и запускать эффекторные реакции, повреждающие миелин и аксон [2]. Важно подчеркнуть, что начальные события цепи патогенеза РС разворачиваются не в ЦНС, а в периферической крови, где происходит специфическое распознавание внешних антигенов Т–лимфоцитами. Данный процесс называется сенсибилизацией (активацией) лимфоцитов. После контакта с антигенами на антиген–представляющих клетках активированные CD4+ и CD8+ Т–лимфоциты дифференцируются в клетки, продуцирующие различные типы цитокинов, которые, с одной стороны, оказывают местное повреждающее действие, способствуя выбросу антигенов, а с другой – лавинообразно привлекают все большее количество клеток крови в ткань мозга путем усиления активности адгезии и антиген–представления [3]. В результате активации Т–лимфоциты становятся способными “защищать” организм не только от чужеродных антигенов, но и атаковать собственные антигены (аутоантигены), т.е. становятся аутоагрессивными [4]. Следующим этапом патогенеза РС является проникновение сенсибилизированных Т–лимфоцитов через ГЭБ в ЦНС и взаимодействие с антигенами собственного миелина, в результате чего в паренхиме головного и спинного мозга развивается воспалительный ответ. Начальные механизмы попадания клеток крови в ткань мозга и срыва толерантности до конца не ясны. Проникновение активированных Т–лимфоцитов через ГЭБ является многоступенчатым процессом, в начале которого Т–лимфоциты взаимодействуют с молекулами адгезии (белками на поверхности клеток эндотелия сосудов), затем набухают и прикрепляются к эндотелиальным клеткам сосудов. Затем Т–клетки инфильтрируют сосудистую стенку и секретируют ферменты, которые разрушают ГЭБ и обеспечивают проникновение Т–клеток в ЦНС. Проникновение клеток и макромолекул в ткань мозга осуществляется, как правило, активными способами. Для развития иммунопатологических процессов в ЦНС важно, что этот процесс не зависит от специфичности клеток, а определяется их активностью. Воспалительный процесс сопровождается значительным повышением проницаемости ГЭБ, отеком ткани, депонированием фибрина и других макромолекул из крови в ткань мозга. Это дополнительно способствует срыву толерантности и активации новых групп сенсибилизированных клеток.

Повышение проницаемости ГЭБ является важным, неспецифичным фактором развития иммунопатологического процесса в ЦНС.

Другим фактором, регулирующим активность иммунопатологических реакций в ЦНС, является уровень антиген–представления в ткани и активность адгезии клеток к эндотелию сосудов. В патогенезе РС участвуют процессы не только клеточного, но и гуморального иммунитета, опосредованного В–лимфоцитами. В–лимфоциты также могут проникать через ГЭБ (вероятно, по тем же механизмам, что и Т–клетки). Плазматические клетки (дифференцированные потомки В–лимфоцитов) продуцируют антитела к белкам и липидам миелиновой оболочки аксонов, которые активируют систему комплемента и образование мембраноатакующих комплексов, оказывающих непосредственное повреждающее действие на миелин [2].

Диагноз РС основывается прежде всего на клинических характеристиках проявления патологического процесса в центральной нервной системе (ЦНС). Од­нако дополнительные методы диагностики, к которым относится магнитно–резонансная томография (МРТ) и исследование ликвора (изофокусирование олигоклональных иммуноглобулинов), могут оказать существенную помощь в спорных случаях. Оценка повреждения ЦНС при РС проводится с применением как клинических неврологических, так и радиологических (нейровизуализационных – МРТ, ПЭТ) и иммунологических методов. Данный подход позволяет одновременно оценивать как системные аутоиммунные нарушения при РС, так и локальные функциональные и морфологические изменения в центральной нервной системе. Комплексное клиническое, инструментальное, нейроиммунологическое исследование пациентов с различными типами течения РС позволяет определить, насколько значимы поражения коры и подкорковых структур в механизмах развития этого заболевания, а также способствует совершенствованию диагностической и терапевтической тактики при РС.

Основным методом нейровизуализации при изучении РС до настоящего времени является традиционная МРТ с мощностью не менее 1,5 Т, что отражено, в частности, в критериях диагностики заболевания [5]. Преимуществами высокопольной (3,0 Т) МРТ являются: получение изображений головного и спинного мозга более высокого качества с меньшей дозой контрастного вещества, а также высокая скорость самого исследования. В рутинных диагностических протоколах (Т2–ВИ, FLAIR–ИП, постконтрастные Т1–ВИ) высокопольная МРТ позволяет увеличить количество визуализируемых очагов РС, а при первом клиническом эпизоде демиелинизации (так называемом клинически изолированном синдроме) дает возможность установить один дополнительный МРТ–критерий диссеминации в пространстве. Принципиально другую информацию – оценку роли метаболических нарушений ЦНС в формировании клинической картины РС можно получить при ПЭТ– исследовании метаболизма глюкозы (скорости метаболизма глюкозы – СМГ), что вносит существенный вклад в представление о патогенезе заболевания [1,6,7].

Функциональная МРТ и ПЭТ продемонстрировали наличие функциональных перестроек в головном мозге, развивающихся в ответ на повреждение тканей [6]. Дальнейшее изучение развития структурных и функциональных изменений ЦНС на разных этапах РС может способствовать разработке новых методов восстановления утраченных функций и определения прогноза заболевания. Взаимодополняемость результатов, получаемых при таком комплексном подходе с использованием современных технологий к изучению процессов, происходящих при развитии РС, позволяет корректировать в том числе методики лечения заболевания.

К настоящему времени не утратили актуальности предложенные в 1997 году Д. Хайером диагностически значимые иммунологические показатели, среди которых выделяются: 1 – повышение уровня γ–глобулинов в спинно–мозговой жидкости (СМЖ) (у 75% больных); 2 – выявление олигоклональных иммуноглобулинов класса G (IgG) в СМЖ (у 85–90% больных) уже на ранней стадии заболевания; 3 – повышенное содержание в СМЖ основного белка миелина, что может служить признаком обострения процесса; значения этого показателя более 9 нг/мл свидетельствуют об активной демиелинизации. В диагностических критериях РС [МакДональд и др., 2005 г.] присутствует пункт на исследование ликвора (олигоклональные группы IgG или повышенный индекс IgG). Обнаружение олигоклонального IgG в ликворе с помощью изоэлектрофокусирования, ассоциированного с иммунодетекцией, признано наиболее чувствительным и информативным иммунологическим методом диагностики РС, является своего рода «золотым стандартом» иммунологической диагностики РС [1].

Следует подчеркнуть, что выявление олигоклональных групп IgG в ликворе не является строго специфичным для РС тестом. Эти IgG могут быть выявлены у больных с различными воспалительными заболеваниями мозга, неврологическими проявлениями СПИДа и другими заболеваниями. В то же время около 5% больных с клинически достоверным РС могут не иметь олигоклональные группы IgG в ликворе, а специфичность олигоклональных Ig может меняться по мере развития заболевания.

При получении результатов анализа ликвора необходимо также обращать внимание на следующее [1]: – у подавляющего числа больных РС общий белок ликвора составляет менее 70 мг/дл (более высокая концентрация белка обычно свидетельствует в пользу другого заболевания); – цитоз обычно не превышает 30/мм3; – 90% клеток ликвора относятся к лимфоцитам и Т–клетки составляют почти 90% из них.

Для оценки характера течения РС используются менее инвазивные и более доступные методы (материалом для исследования является периферическая кровь) [1]: 1) цитофлюориметрический или иммунофлюоресцентный методы определения субпопуляций Т– и В–лимфоцитов с помощью наборов моноклональных антител (МАТ) CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD25+ и др.; 2) метод оценки пролиферации лимфоцитов: спонтанной и под действием Т– и В–клеточных митогенов (ФГА, Кон–А, PWМ) и ОБМ – реакция бласттрансформации лимфоцитов; 3) метод определения активности супрессорных лимфоцитов: спонтанной и Кон–А индуцированной; 4) метод определения чувствительности иммунокомпетентных клеток к нейроспецифическим антигенам – белку S–100, антигену нейрональных мембран, основному белку миелина, галактоцереброзам и др. – реакция торможения адгезии лейкоцитов; 5) метод определения кислородзависимой бактерицидности фагоцитирующих клеток периферической крови в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ–тест); 6) метод радиальной иммунодиффузии в геле для определения количества иммуноглобулинов классов A, G, M.

В последние годы с помощью иммуногистохимических и иммуноцитохимических методов получены новые патоморфологические данные, указывающие на наличие патоморфологических вариантов PC. На практике эта неоднородность заболевания может проявляться еще одним сложным аспектом: разным ответом (или отсутствием ответа) на проводимое лечение. В этих условиях целесообразен поиск показателей, характеризующих различные «варианты» PC и позволяющих прогнозировать эффект лечения. Улучшение понимания патогенеза РС и стремление изменить течение заболевания привело к созданию парентеральных и таблетированных иммуномодулирующих и иммуносупрессивных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС): интерферонов бета, глатирамера ацетата, митоксантрона, Гилении, мовектро, натализумаба, которые достоверно снижают частоту обострений и замедляют нарастание инвалидизации, влияют на активность иммунопатологического процесса по данным МРТ. Однако иммуносупрессорный механизм действия и связанные с этим побочные эффекты ряда новых ПИТРС предполагают существенное повышение значимости гематологических иммунологических методов обследования как при назначении иммуносупрессоров, так и при длительной терапии РС.

Лечение РС является одной из наиболее актуальных и сложных проблем современной неврологии. Име­ю­щиеся в распоряжении врачей препараты могут лишь снизить частоту и тяжесть обострений, а также замедлить темпы накопления неврологического дефицита, что подтверждается позитивной динамикой по данным МРТ головного и спинного мозга [8,9,12,13,18,22,23].

Одной из ключевых проблем лечения РС является создание и клиническое исследование новых препаратов, блокирующих развитие атрофии головного мозга, воспаления и демиелинизации, снижающих частоту обострений, предотвращающих прогрессирование инвалидизации. Обнадеживающие результаты последних исследований эффективности патогенетической терапии фокусируют внимание властей, общественности, больных и специалистов на новые возможности лечения и обеспечения больных РС, дают новые надежды больным и членам их семей, особенно в случае ремиттирующего варианта течения заболевания.

Современным стандартом лечения обострения заболевания средней и значительной степени тяжести является высокодозная пульс–терапия метилпреднизолоном по 1 г ежедневно в течение 3–5 дней, внутривенно, капельно. Возможно внутримышечное введение дексаметазона в течение 7–14 дней или прием преднизолона перорально сроком до 30 дней [1,21]. Для профилактики обострений и предотвращения прогрессирования заболевания в настоящее время повсеместно используются 5 препаратов из группы ПИТРС (препараты, изменяющие течение РС) с доказанной эффективностью.

Основные эффекты ПИТРС: 1) снижение частоты обострений (на 25–30% по сравнению с плацебо в рандомизированных испытаниях, на 60–70% по сравнению с периодом до лечения в открытых наблюдениях); 2) замедление скорости прогрессирования необратимых нарушений (инвалидности); 3) снижение активности воспалительной реакции, демиелинизации и нейродегенерации (последнее – в меньшей степени) по данным МРТ. Каждый из препаратов имеет свои недостатки и преимущества, более эффективен в той или иной подгруппе больных. Наиболее эффективны β–интерфероны (β–ИФН–1b, β–ИНФ–1а) и глатирамера ацетат (ГА). Исследования показали, что, как правило, эффективность интерфероновых препаратов увеличивается при раннем применении в высоких дозах, больший эффект отмечен от многократного в течение недели применения. Многочисленные клинические исследования пытаются сравнить эффективность интерфероновых препаратов между собой или с копаксоном. Доказана эффективность ранней и высокодозной терапии интерфероновыми препаратами [9,15,16,19,21]. На сегодняшний день нет данных об эффективности какого–либо препарата при первично прогрессирующем РС, а при вторично прогрессирующем РС без обо­стрений препаратом выбора является митоксантрон. В последние годы резко увеличивается количество и обеспеченность клинических исследований новыми методами патогенетического лечения РС, в проведении которых весьма существенный вклад вносят ведущие отечественные центры. Ставящаяся организаторами исследований задача ограничена стремлением максимально быстро создать препарат, превосходящий по своей эффективности ранее используемые аналоги. Существующий опыт создания новых препаратов, влияющих на аутоиммунный патологический процесс, свидетельствует о необходимости сбалансированной оценки прямого и побочного терапевтического эффекта, проведения специализированных исследований, расширяющих представления о патогенезе рассеянного склероза и других нейроиммунологических заболеваний. Клинические исследования новых методов патогенетического лечения РС проходят по ряду направлений: – пероральные препараты (финголимод, терифлуномид, лаквинимод, BG–12 и др.) [14,17,20]; – моноклональные антитела (алемтузумаб, даклизумаб и др.) [10,11,24]; – новые лекарственные формы стандартных препаратов или их комбинации, имеющие улучшенный профиль эффективности и безопасности [9]. Использование нового высокоэффективного не­инъекционного препарата для лечения РС будет способствовать повышению приверженности и общей удовлетворенности процессом лечения.

Гилениа (финголимод) На сегодняшний день имеется длительный опыт использования пациентами финголимода – более 6 лет в ряде крупных клинических исследований препарата. Основные исследования финголимода III фазы TRANSFORMS и FREEDOMS (при участии ИМЧ РАН) продемонстрировали, что финголимод в дозе 0,5 мг/сут высокоэффективен для лечения ремиттирующего РС. По данным однолетнего исследования TRANSFORMS, в сравнении с существующей терапией первой линии – ИФН β–1а в/м происходило значительное снижение годовой частоты рецидивов и частоты новых МРТ очагов против ИФН β–1а в/м). По данным двухлетнего плацебо–контролируемого исследования FREEDOMS, происходило значительное снижение годовой частоты рецидивов, частоты новых МРТ очагов и риска прогрессирования инвалидности. Доза 0,5 мг/сут характеризуется наилучшим сочетанием безопасности и переносимости. Опыт применения в исследованиях II и III фазы составил более 5300 пациенто/лет у более 3000 пациентов с РС [25]. Финголимод выпускается компанией «Новартис Фарма» (Швейцария) в виде капсул 0,5 мг и относится к группе иммуномодуляторов. Механизм действия финголимода заключается в модулировании рецепторов сфингозин–1–фосфата (S1Р–ре­цепторов). Финголимод метаболизируется сфин­го­зинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с S1Р–рецепторами лимфоцитов 1, 3, и 4 типов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер, связываясь с S IP–рецепторами нервных клеток 1, 3, и 5 типов. Связывая S1Р–рецепторы лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме. Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани. В течение 4–6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2–х недель, достигая минимального показателя 500 кле­ток/мкл (приблизительно 30% от исходного уровня). У 18% больных отмечалось (по крайней мере, однократное) снижение числа лимфоцитов менее 200 кле­ток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение числа лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т– и В–лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15–20% Т–лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению числа нейтрофилов (примерно до 80% от исходного показателя). Моноциты не подвержены воздействию финголимода. При применении у пациентов с ремиттирующим РС (средний балл по шкале инвалидности, EDSS, 2.0) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических обо­стрений болезни на 54%. При приеме препарата у 70% отмечалась стабильная ремиссия в течение 2–х лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении препарата достоверно увеличивалось время до наступления 3– и 6–месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (рассматриваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо.

Результаты магнитно–резонансной томографии (МРТ) головного мозга больных ремиттирующим рассеянным склерозом, на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации). При приеме внутрь абсорбируется >85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови – tmax 12–16 ч). Абсолютная биодоступность финголимода при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 или 1,25 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются (вероятно, пропорционально дозе). Пища не влияет на максимальную концентрацию (Сmax) или экспозицию (AUC – площадь под кривой «концентрация–время») финголимода или финголимода фосфата. Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция препарата в клетках крови 86%). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связь финголимода и финголимода фосфата с белками не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени. Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1200–1260 л). У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)–энантиомера финголимода фосфата, и за счет окис­ли­тельной биотрансформации главным образом посредством изофермента цитохрома Р450 4F2 и последующей деградации аналогично жирным кислотам – до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов церамида финголимода. После однократного приема внутрь в плазме крови выявлялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23%), финголимода фосфат (10%), неактивные метаболиты (МЗ кислый карбоксильный метаболит (8%), метаболиты церамида М29 (9%) и МЗО (7%)).

Выведение препарата. Плазменный клиренс финголимода 6,3±2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (Т1/2) – 6–9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения. После приема внутрь около 81% дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся с мочой, но являются основными соединениями в кале (количество каждого < 2,5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы препарата. Пол, этническая принадлежность, нарушения функции почек (от легкой до тяжелой степени) и нарушения функции печени (от легкой до умеренной степени) не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимода фосфата.

Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд–Пью) приводит к повышению AUC на 103% и 29% – для финголимода и финголимода фосфата соответственно. Период полувыведения удлиняется на 50%. Механизм элиминации финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется. Однако клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Противопоказания: гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата; беременность и период грудного вскармливания. Эффективность и безопасность применения препарата Гилениа у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. С осторожностью назначается препарат пациентам в возрасте >65 лет (ограниченное количество данных по применению), с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд–Пью), с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), а также при наличии увеита в анамнезе. Поскольку безопасность терапии препаратом у пациентов с патологической брадикардией, обусловленной АВ–блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе) или с синдромом слабости синусового узла, не изу­чалась, данной категории больных Гилению следует назначать только в случае, если польза от лечения превышает потенциальный риск (возможность развития тяжелых аритмий), обеспечив тщательный контроль за состоянием пациентов. Требуется соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое, менее 55 ударов в минуту (низкая частота ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), а также при одновременном применении β–адреноблокаторов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Во время терапии препаратом и, как минимум, в течение 2–3 месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции. Нет данных о том, что применение Гилении у мужчин может повышать риск токсического действия препарата на плод. Согласно результатам экспериментальных исследований отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно. Возможен риск отрицательного влияния препарата на плод в период беременности. Гилению можно применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецепторы сфингозин–1–фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирование сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время неизвестно о влияние финголимода на формирование сердечно–сосудистой системы у человека, и имеются очень ограниченные данные по применению препарата у беременных женщин. В клинических исследованиях сообщалось о 20 случаях беременности у пациенток, получавших финголимод, но этих данных недостаточно для оценки безопасности применения Гилении у этой категории больных. Данных о влияние финголимода на сократительную деятельность матки и роды нет. В экспериментальных исследованиях у животных, получавших препарат, отмечалось выделение препарата с молоком. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат. Способы применения и дозы. Рекомендуемая доза препарата – одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема на следующий день Гилению применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения. Пациентам с атрио–вентрикулярной блокадой высокой степени или синдромом слабости синусового узла, с низкой частотой сердечных сокращений (< 55 ударов в минуту) в покое или при одновременном приеме β–адреноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 часов после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата. Пациенты, получавшие ранее лечение b–интерфероном и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом Гилениа. Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости о расы и пола пациента, у пациентов с нарушениями функции почек, а также у больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после последнего применения Гилении. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1–2 месяцев после прекращения приема Гилении возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Побочное действие. При применении Гилении в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая атрио–вентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота >10%) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались головная боль, грипп, диарея, боль в спине, повышение активности «печеночных» ферментов и кашель. Самой частотой причиной (частота более 1%) прекращения терапии препаратом (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности «печеночных» ферментов (3,8%). Ниже представлены нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении препарата Гилениа в дозе 0,5 мг с частотой >1% (по сравнению с плацебо). НЯ распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1,000, <1/100); редко (>1/10,000, <1/1,000); очень редко (<1/10,000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частоты НЯ располагаются в порядке убывания степени серьезности. Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции, вызванные вирусом гриппа; часто – инфекции, вызванные вирусом герпеса*, бронхит, синусит, гастроэнтерит, грибковые инфекции; нечасто – пневмония* (* НЯ, вероятно, связанные с препаратом). Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто – лимфопения, лейкопения. Психические нарушения: часто – депрессия; нечасто – ухудшение настроения. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто головокружение, парестезии, мигрень. Со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто – макулярный отек. Со стороны сердечно–сосудистой системы: часто – брадикардия, повышение артериального давления. Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, часто – одышка. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея. Дерматологические реакции: часто – экзема, алопеция, зуд. Со стороны костно–мышечной системы: очень часто – боль в спине. Общие нарушения: часто – астения, снижение массы тела. Изменения лабораторных показателей: очень час­то – повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ); часто – повышение активности γ–глутамил­трансферазы (ГГТ), повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функциональных проб печени, повышение триглицеридов крови. При применении препарата в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС общая частота инфекций (72%) и серьезных инфекций (2%) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших Гилению, чаще отмечались бронхит и пневмония. При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0,4%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3–4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение отека макулы. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита (17% у пациентов с увеитом в анамнезе и 0,6% – без увеита). В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное уменьшение числа сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атрио–вентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение первых 4–5 ч после приема препарата (среднее снижение на 8 ударов в минуту), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. Снижение ЧСС ниже 40 ударов в минуту отмечалось в редких случаях. При продолжении лечения ЧСС возвращалось к исходному значению в течение 1 месяца. У большинства пациентов брадикардия протекает бессимптомно, однако в ряде случаев у больных наблюдались клинические проявления легкой и умеренной степени, включая головокружение, усталость и ощущение сердцебиения, которые купировались без медицинского вмешательства в течение 24 часов после начала терапии. В начале применения препарата также наблюдалось повышение частоты преждевременных сокращений предсердий, однако частота фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковых аритмий или эктопического желудочкового ритма не возрастала. Финголимод не оказывал влияния на сердечный выброс, автономные изменения сердечной деятельности, включая суточные колебания ЧСС, ответ на физическую нагрузку. В клинических исследованиях в начале терапии Гиленией в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС атрио–вентрикулярная блокада (АВ–блокада) I степени (удлинение времени проведения импульса при электрографическом исследовании, ЭКГ) наблюдалась в 4,7% случаев (1,5% в группе плацебо). АВ–блокада II степени была выявлена менее чем у 0,5% больных, получавших Гилению в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, как правило, были транзиторными бессимптомными и проходили в течение первых 24 ч после начала лечения. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае у пациента, получавшего Гилению в рекомендуемой дозе, бессимптомная АВ–блокада II степени была купирована с помощью изопреналина. В клинических исследованиях применение препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение артериального давления (АД) – в среднем на 1 мм рт.ст. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 2 месяца после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,1% пациентов, получавших Гилению в рекомендуемой дозе (3,8% в группе плацебо). В клинических исследованиях у пациентов, получавших Гилению в рекомендуемой дозе 0,5 мг, в 8,5 и 1,9% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности «печеночных» ферментов, более чем в 3 и 5 раз превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) соответственно. В большинстве случаев повышение активности «печеночных» ферментов наблюдается в течение первых 3–4 месяцев терапии. Нормализация активности «печеночных» ферментов в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата. У небольшого числа пациентов с повышенной активностью «печеночных» ферментов >5 верх­них границ нормы, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности ферментов произошла примерно через 5 месяцев терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Учитывая возможность дополнительное угнетающее влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами. Также необходимо с осторожностью назначать финголимод пациентам, получавшим ранее в течение длительного времени препараты, подавляющие иммунную систему, такие как натализумаб или митоксантреа. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов, не отмечалось повышения частоты инфекций. Финголимод можно применять в комбинации с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений (ЧСС), такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное 15%–е снижение ЧСС в начале лечения. У пациентов, получавших финголимод вместе дилтиаземом, дополнительного снижения ЧСС, не наблюдалось. Учитывая возможное дополнительное угнетающее влияние на ЧСС, следует соблюдать осторожность при назначении финголимода вместе с β–адре­ноблокаторами (особенно в начале лечения). Применение Гилении у пациентов, получающих антиаритмические препараты 1а класса (например, хинидин, новокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку при применении антиаритмических препаратов 1а и III классов возможно развитие брадиаритмии, Гилению не следует назначать вместе с данными противоаритмическими препаратами. Финголимод первично метаболизируется посредством изофермента CYP4F2, значительный вклад вносят также изоферменты CYP2D6*1, 2Е1, 3А4 и 4F12. Вовле­чение большого числа изоферментов CYP в окисление финголимода позволяет предположить, что метаболизм финголимода и финголимода фосфата не будет подвержен существенному ингибированию в присутствии одного специфического ингибитора изоферментов CYP. Маловероятно влияние финголимода и финголимода фосфата на клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью основных изоферментов CYP. Также маловероятно отрицательное влияние препарата (ингибирование) на транспорт внутрь и наружу клетки лекарственных средств или биопрепаратов, являющихся субстратами основных транспортных белков. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к умеренному (в 1,7 раза) повышснию экспозиции финголимода и финголимода фосфата (оценка по AUC). На экспозицию финголимода и финголимода фосфата не оказывало влияние одновременное применение вместе с изопреналином или атропином. Одновременное применение с атенололом, дилтиаземом или циклоспорином не влияло на фармакокинетику финголимода или финголимода фосфата. В клинических исследованиях у пациентов с РРС не отмечалось значительного влияния флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы CYP2D6) и карбамазепина (мощный индуктор изофермента) на концентрацию финголимода или финголимода фосфата. Также на фармакокинетику финголимода и финголимода фосфата не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию (<20%): баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, глюкокортикостероиды, пероральные контрацептивны. Поскольку использование живых вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами. Во время терапии препаратом, а также в течение 2–х месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной. Данных о передозировке препаратом у больных с РРС нет. Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза, в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта. Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза. Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределение их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных видов лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов). Так как при применении препарата возможно повышение риска развития инфекций, во время лечения Гиленией у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2–х месяцев, поэтому на этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Больных, получающих терапию препаратом, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех возникших симптомах инфекции. При развитии тяжелых инфекций на фоне терапии препаратом, лечение Гиленией необходимо прекратить. Возобновлять лечение следует, только если польза от терапии превышает возможный риск. Поскольку на фоне терапии препаратом возможно развитие отека макулы в первые 3–4 месяца приема Гилении, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у больных с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение препарата у пациентов с РРС и сопутствующим сахарным диабетом не изуча­лось, пациентам с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии Гиленией. При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии препаратом необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение препаратом следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии Гиленией не изучался. Возобновлять лечение Гиленией следует, только если польза от терапии превышает возможный риск для пациента. Самые последние данные о финголимоде были обсуждены в октябре 2010 года на конгрессе Европейско­го Комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза (ECTRIMS) [26]. Под руководством П. Соренсена (Дания) и Л. Кап­поса (Швейцария) прошел сателлитный симпозиум Новартис Фарма «Рассеянный склероз – опыт использования и значение финголимода для лечения РС». В выступлении П. Соренсена проанализированы вопросы распространения и роли сфингозин–1–фосфатных рецепторов и возможность их модуляции. В выступлении Ф. Баркофа (Нидерланды) описан значительный эффект финголимода, связанный с замедлением атрофии головного мозга у больных РС. Л. Каппос, опираясь на результаты клинических исследований TRANSFORMS и FREEDOMS, показал высокую эффективность нового перорального препарата, превышающую эффективность ранее созданных препаратов. 6–летний опыт применения финголимода позволил, по словам Л. Каппоса, подробно изучить профиль безопасности финголимода, его хорошую переносимость. К настоящему времени в связи с успешными результатами клинических исследований финголимод был зарегистрирован в России, США, странах Европейского союза. Использование высокоэффективного перорального иммуномодулирующего препарата для лечения ремиттирующего РС позволяет значительно расширить возможности патогенетической терапии РС и повысить ее эффективность. Литература 1. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты. Под ред. И.Д. Столярова, А.Н.Бойко. СПб: ЭЛБИ–СПб., 2008. – 320 с. 2. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. М: Из. ООО “Губернская медицина”, 2001.–128 с. 3. Kesselring J. Multiple sclerosis. Cambridge University Press, 1997.– 214 p. 4. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М: “МЕДпресс–информ”,2010.– 272 с. 5. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д.. Рассеянный склероз. Справочник. М.: Реал Тайм, 2009.– 296 с. 6. Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Петров А.М. и др. Атрофические изменения в головном мозге и их связь с неврологическими нарушениями у больных рассеянным склерозом Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.– Том 109, 7, вып.2., 2009 – С.32–37 7. Прахова Л.Н., Ильвес А.Г. Структурные и функциональные изменения головного мозга при рассеянном склерозе (механизмы развития, роль и методы оценки с использованием современных методов нейровизуализации). Неврологический журнал.– 2009; 6: 19–23 8. Бойко А.Н., Давыдовская М.В., Демина Т.Л. и соавт. Опыт длительного использования Бетаферона и Копаксона в повседневной практике неврологов – результаты 5–летнего лечения больных рассеянным склерозом в Московском городском центре рассеянного склероза. Ж. неврол. и психиатр. им. Корсакова 2007; спецвыпуск 4 «Рассеянный склероз»: 84–94. 9. Бойко А.Н., Столяров И.Д., Сидоренко Т.В., Кулакова О.В., Кольяк Е.В., Петров А.М., Ильвес А.Г., Никифорова И.Г., Фаворова О.О., Гусев Е.И. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 2009; 109 (7, вып.2): 90–99. 10. Bielekova B, Richert N, Howard T et al. Humanized anti–CD25 (daclizumab) inhibits disease activity in multiple sclerosis patients failing to respond to interferon beta. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101(23): 8705–8708. 11. Buttmann M, Rieckmann P. Treating multiple sclerosis with monoclonal antibodies. Expert Rev Neurother 2008; 8: 433–455. 12. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA et al. Intramuscular interferon beta–1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) Ann Neurol. 1996; 39(3): 285–94. 13. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1998; 50: 701–708. 14. Kappos L, Radue EW, Antel J et al. FTY720 in relapsing MS: results of a double–blind placebo–controlled trial with a novel oral immunomodulator. Presented at The 15th European Neurological Society Meeting. Vienna (18–22 June 2005). 15. Kappos L. New aspects in treatment of multiple sclerosis with interferon beta–1b. J. of Neurology 2004; 251 (4): 1. 16. Krupp L., Banwell B.L., Picone M. et al. Safety and tolerability of Copaxone in paediatric patient with relapsing–remitting multiple sclerosis. Multiple sclerosis 2005; 11 (1): 85. 17. Leist TP, Vermersch P. The potential role for cladribine in the treatment of multiple sclerosis: clinical experience and development of an oral tablet formulation. Curr Med Res Opin 2007; 23: 2667–2676. 18. Martinelli Boneschi F, Rovaris M, et al. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD002127. DOI: 10.1002/14651858. CD002127.pub2/ 19. Montalban X. The pros and cons of early treatment of relapsing forms of multiple Sclerosis. J. of Neurology 2004; 251 (4): 30. 20. O’Connor P, Confavreux C, Comi G et al. Oral teriflunomide in patients with relapsing MS: baseline clinical features of patients in the TEMSO phase III trial. Multiple sclerosis 2008; suppl.1: S85. 21. Oliveri RL, Valentino P, Russo C et al. Randomized trial comparing two different high doses of methylprednisolone in MS. A clinical and MRI study. Neurology 1998; 50: 1833–1836. 22. Once Weekly Interferon for MS Study Group (OWIMS). Evidence of interferon b–1a dose response in relapsing–remitting MS. Neurology 1999; 53: 679–686. 23. PRISMS Study Group. Randomized double–blind placebo–controlled study of interferon ß–1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1498–504 24. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al. SENTINEL Investigators. Natalizumab plus interferon beta–1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006; 354(9): 911–23. 25. Kappos L. et al. A Placebo–controlled study of oral Fingolimod in relapsing MS. N Engl J Med 2010; 362^ 387–401. 26. Столяров И.Д., Вотинцева М.В. Рассеянный склероз: новое в диагностике и лечении (по материалам 26–го Конгресса Европейского комитета по лечению и исследованию РС). Нейроиммунология 2010; 8 (3–4): 64–66.

МРТ в Москве, цены от 4000 рублей +7(495) 22-555-6-8.