Практические рекомендации пои лекарственному лечению больных  с опухолями не выявленной первичной локализации
 08.06.2019

Практические рекомендации пои лекарственному лечению больных с опухолями не выявленной первичной локализации

Обследование пациента с метастазами опухоли не выявленной первичной локализации

1. ДИАГНОСТИКА

Обследование пациента с метастазами опухоли не выявленной первичной локализации (ОНПЛ) включает:

• сбор анамнеза, в т.ч. выяснение информации о ранее проведённых обследованиях, включая биопсии, об удалении или спонтанной регрессии опухолевых очагов;

• осмотр с обязательным ректальным исследованием, осмотром гинеколога и уролога;

• биопсию (предпочтительна трепан-биопсия) выявленных очагов;

• гистологическое исследование опухолевого материала с ИГХ исследованием для определения типа опухоли и попытки определения первичного очага. Определение ИГХ панели проводится с учётом морфологической картины при окраске гематоксилином и эозином и клинических данных (локализация очага, предположения о локализации первичной опухоли).

При недостаточном количестве материала возможно использование ИЦХ исследования;

• КТ органов грудной клетки с контрастированием;

• КТ или МРТ органов шеи;

• КТ или МРТ брюшной полости и малого таза с контрастированием;

• остеосцинтиграфию с последующей рентгенографией очагов накопления РФП;

• ЭГДС;

• колоноскопию;

• клинический анализ крови;

• биохимический анализ крови (общий белок, глюкоза, билирубин,креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, кальций, калий, натрий);

• общий анализ мочи;

• молекулярно-генетическое исследование опухолевого материала для выявления первичного опухолевого очага, уточнения лечебной тактики, а также идентификации мутаций, определяющих чувствительность опухоли к таргетным препаратам; целесообразность, спектр и последовательность молекулярно-генетических тестов в каждом конкретном случае желательно обсуждать со специалистами по молекулярной генетике, которые будут выполнять данный анализ; рекомендуется выполнять следующие молекулярно-генетические обследования:

-    при аденокарциноме: определение мутаций в генах EGFR, KRAS, NRAS, BRAF и транслокаций гена ALK; оценка экспрессии TS, TP, DPD, BRCA1, в-тубулина, HER2;

-   при семейном онкологическом анамнезе: тесты на наследственные мутации;

-   при плоскоклеточном раке: оценка экспрессии TS, TP, DPD, в-тубулина, MSI;

-   при опухолях мезенхимального происхождения: транслокации, специфические для различных разновидностей сарком;

-   для оценки целесообразности иммунотерапии (пембролизумабом): определение микросателлитной нестабильности (MSI) с помощью молекулярно-генетических методов (метод ПЦР с пробами к BAT25, BAT26, NR21, NR24, Mono27 или к BAT25, BAT26,Di5S346, Di2S123, Di 17S250, при котором отличия в размерах выявляются в >2 локусах) или ИГХ метода (с антителами к MLH1 /MSH6/PMS2 при экспрессии хотя бы одного белка);

• дополнительное обследование по показаниям:

-    р-ХГЧ, АФП у лиц до 50 лет при наличии увеличенных медиастинальных лимфатических узлов и до 65 лет — при наличии увеличенных забрюшинных лимфатических узлов;

-    р-ХГЧ у женщин репродуктивного возраста, имевших хотя бы одну беременность в анамнезе, независимо от её исхода и давности;

-    АФП — при поражении печени;

-   ПСА — у мужчин старше 40 лет;

-   маммография — у женщин с поражением аксиллярных, над-/подключичных, медиастинальных, забрюшинных лимфатических
узлов, печени, головного мозга, костей, множественных очагах поражения;

-   РЭ, РП, HER2 и другие маркёры рака молочной железы у женщин с поражением аксиллярных, над-/подключичных, медиастинальных, забрюшинных лимфатических узлов, печени, плевры, головного мозга, костей, множественных очагах поражения;

-   СА125 — у женщин при поражении органов грудной клетки, наличии плеврита или асцита, забрюшинной опухоли, поражении паховых лимфатических узлов;

-    СА-199 — при подозрении на первичную опухоль поджелудочной же-лезы или желчевыводящих путей;

-   цитологическое исследование мочи — при наличии асцита или забрюшинной опухоли;

- УЗИ мошонки у мужчин — при повышении р-ХГЧ или АФП;

-   КТ/МРТ головного мозга с контрастированием — при наличии подозрения на поражение головного мозга;

-    ПЭТ или ПЭТ-КТ для выявления первичной опухоли и степени распространения болезни; при выполнении данного исследования проведение остеосцинтиграфии нецелесообразно;

- цистоскопия.

Рекомендуемый алгоритм обследования и лечения при ОНПЛ представлен на рис. 1 и 2.


2. ЛЕЧЕНИЕ

Лечение метастазов ОНПЛ может быть начато только при исчерпанности всех диагностических возможностей. Терапия строится на индивидуальной основе с учётом клинико-морфологических данных. Выделяются отдельные подтипы, более чувствительные к лекарственному лечению и сходные с отдельными локализациями злокачественных опухолей, но отличающиеся существенно более неблагоприятным прогнозом и чувствительностью к терапии. Симптоматическая терапия показана всем категориям больных. При выявлении в опухолевой ткани мутаций, ассоциирующихся с эффективностью таргетной терапии, возможно применение соответствующих лекарственных средств. Данные молекулярно-генетического исследования по определению
чувствительности к цитостатикам могут быть использованы для выбора схемы терапии. Оценка эффективности терапии проводится каждые 6-8 недель лечения. После достижения максимального эффекта проводятся ещё 2 курса или лечение продолжается до прогрессирования или непереносимой токсичности.

2.1. Аденокарцинома/низкодифференцированная карцинома с изолированным поражением лимфатических узлов шеи (включая надключичную область)

Течение заболевания у таких больных соответствует течению аналогичных опухолей головы и шеи и проводится по принципам, разработанным для данной локализации (см. соответствующие рекомендации).

2.2. Аденокарцинома/низкодифференцированная

карцинома с изолированным поражением аксиллярных лимфатических узлов

Женщины: лечение в соответствии со стандартами, разработанными для рака молочной железы.

Мужчины: аксиллярная лимфаденэктомия, возможно проведение ЛТ при наличии показаний.

2.3.   Аденокарцинома/низкодифференцированная

карцинома с преимущественным поражением лимфоузлов осевой

локализации (средостенных у больных моложе 50 лет, забрюшинных)

Данный подтип ОНПЛ по течению напоминает герминогенные опухоли неблагоприятной прогностической группы. В план обследования необходимо включать определение ЛДГ, АФП, р-ХГЧ. Основу терапии составляют режимы ХТ, включающие производные платины (табл. 1).

Таблица 1. Рекомендуемые режимы химиотерапии при низкодифференцированных опухолях с преимущественным поражением лимфоузлов осевой локализации

Паклитаксел 175-200 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 5-6 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Доцетаксел 65 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 6 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Гемцитабин 1250 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Блеомицин1230 мг в/в в 1-й, 3-й и 5-й дни + этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + цисплатин 20 мг/м2
в 1-5-й дни, каждые 3 нед.

Этопозид2,3100 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + цисплатин 20 мг/м2 в 1-5-й дни, каждые 3 нед.

1     Суммарная доза блеомицина не должна превышать 270 мг/м* 1 2 3.

2     Возможны альтернативные варианты назначения данных схем терапии.

3     Возможна замена цисплатина на карбоплатин в соответствующих дозах.


2.4.   Аденокарцинома/низкодифференцированная карцинома у больных старше 50 лет, плоскоклеточный рак с преимущественным поражением средостения

Лечение данной категории больных проводится в соответствии с рекомендациями, разработанными для немелкоклеточного рака лёгкого.

2.5.   Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома

Течение заболевания у таких больных напоминает мелкоклеточный рак лёгкого и проводится в соответствии с рекомендациями, разработанными для нейроэндокринных опухолей с высокой пролиферативной активностью или для мелкоклеточного рака лёгкого. Основу терапии составляют режимы, включающие производные платины.

2.6.   Высокодифференцированная нейроэндокринная карцинома с низкой пролиферативной активностью

Течение заболевания у таких больных соответствует течению нейроэндокринных опухолей ЖКТ и проводится по принципам,разработанным для данной локализации (см. соответствующие рекомендации).

2.7.Канцероматоз брюшины у женщин

Течение заболевания напоминает рак яичников. Ведение больных осуществляется на основании рекомендаций для данного заболевания с учётом стадии процесса.

2.8.   Плоскоклеточный рак с поражением лимфоузлов головы и шеи

Течение заболевания напоминает течение плоскоклеточного рака выше-указанных локализаций и проводится по стандартам, разработанным для данного заболевания.

2.9.   Аденокарцинома в сочетании с остеосклеротическими метастазами в костях и/или повышением ПСА у мужчин

Течение данного типа ОНПЛ напоминает рак предстательной железы и проводится по стандартам, принятым для данного заболевания.

2.10. Меланома или саркома

Лечение данных категорий больных проводится в соответствии с рекомендациями, разработанными для лечения соответствующих диссеминированных опухолей.

2.11. Опухоли не выявленной первичной локализации, не относящиеся к вышеперечисленным группам

В связи с низкой чувствительностью к терапии предпочтение отдаётся малотоксичным режимам. Выбор препаратов основывается на предположении о наиболее частом расположении источника ОНПЛ в органах желудочно-кишечного тракта и лёгких.

Использование полихимиотерапии оправдано только у больных в удовлетворительном общем состоянии с агрессивно протекающим заболеванием. При наличии метастатического поражения костей показано применение ОМА (бисфосфонатов или деносумаба), в том числе при сопутствующих висцеральных метастазах, ограниченных одной анатомической зоной (например, изолированные метастазы в печени) и доступности локальных или локорегионарных методов лечения данных очагов (например, резекция/абляция очага, ЛТ в т.ч., изолированная перфузия и др.). Рекомендуемые режимы ХТ при аденокарциноме и плоскоклеточном раке не выявленной первичной локализации представлены в табл.2 и 3.

Таблица 2. Рекомендуемые режимы химиотерапии аденокарциномы не выявленной первичной локализации

Паклитаксел 200 мг/м1 2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 6 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Доцетаксел 65мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 6 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Гемцитабин 1250 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 100мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + доцетаксел 75мг/м2 в/в в 8-й день, каждые 3 нед.

Этопозид 120мг/м2 в/в в 1-3-й дни + цисплатин 80мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.12

Оксалиплатин 85мг/м2 в/в в 1-й день + кальция фолинат 200 мг/м2 в/в в 1-й день + фторурацил

400 мг/м2 в/в струйно в 1-й день + фторурацил 2400 мг/м2 в/в 46-48-часовая инфузия в 1-2-й дни, каждые

2  нед.1

Оксалиплатин 130мг/м2 в/в в 1-й день + капецитабин 1700-2000 мг/м2/сут. внутрь в 1-14-й дни, каждые

3 нед.

Иринотекан 60 мг/м2 в/в в 1 -й, 8-й и 15-й дни + карбоплатин AUC 5 в/в в 1-й день, каждые 4 нед.
Иринотекан 100мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, каждые 3 нед.
Пембролизумаб 2 мг/кг или 200 мг в/в 1 раз в 3 нед.3

1    Возможны альтернативные варианты назначения данных схем терапии

2     Возможна замена цисплатина на карбоплатин в соответствующих дозах

3   Только при наличии в опухоли маркёров MSI, определённых с помощью описанных выше
методов (см. раздел «Диагностика»)

Таблица 3. Рекомендуемые режимы химиотерапии плоскоклеточного рака не выявленной
первичной локализации1

Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й день + 5-фторурацил 500 мг/м2/сут.
в/в 24-часовая инфузия в 1-5-й дни, каждые 3 нед.

Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день + 5-фторурацил 750 мг/м2/сут.
в/в 24-часовая инфузия в 1-5-й дни, каждые 3 нед.

Оксалиплатин 85 мг/м2 в/в в 1-й день + кальция фолинат 200 мг/м2 в/в в 1-й день + фторурацил

400 мг/м2 в/в струйно в 1-й день + фторурацил 2400 мг/м2 в/в 46-48-часовая инфузия в 1-2-й дни, каждые
2 нед.

Гемцитабин 1250 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Цисплатин 20мг/м2 в/в в 1-5-й дни + 5-фторурацил 700 мг/м2/сут. в/в 24-часовая инфузия в 1-5-й дни,
каждые 4 нед.

Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Пембролизумаб 2 мг/кг или 200 мг в/в 1 раз в 3 нед.2

1   Возможны альтернативные варианты назначения данных схем терапии

2 Только при наличии в опухоли маркёров M, определённых с помощью описанных выше
методов (см. раздел «Диагностика»)

Рекомендуемые алгоритмы лечения ОНПЛ в зависимости от клинической ситуации представлены на рис. 3, 4, 5, 6.